Vibegron: 프로젝트 제안 및 합성 경로

프로젝트 소개

2020년 12월 24일 미국 식품의약국(FDA)은 비베오글론을 급박성 요실금(UUI) 환자와 절박뇨 및 빈도가 특징인 과민성 방광(OAB) 환자의 치료로 승인했습니다. 이 약은 소분자β3-아드레날린 수용체 작용제는 배뇨근을 이완시켜 방광이 더 많은 소변을 담을 수 있게 하여 OAB 증상을 완화시키는 데 도움이 됩니다.

비베그론 분자식:C26H28N4O3，분자량:444.53

카스：1190389-15-1

IUPAC 이름：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-히드록시(페닐)메틸)피롤리딘-2-일)메틸)페닐)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복스아미드。

S합성의R나가다

2018년 머크는 동적 운동 분해능(DKR)을 사용하여 키랄 아미노 알코올을 효율적으로 생산하는 Vibeiglon의 합성 경로를 보고했습니다. 예를 들어, 라세미화제(예: 루테늄 촉매)가 있는 경우 케톤은 효소에 의해 알코올로 환원되는 반면, 미반응 케톤은 모든 케톤이 단일 거울상 이성질체 알코올로 전환될 때까지 연속적인 라세미화를 거쳐 이론적 수율 100%를 달성합니다.

1단계: 테트라메톡시피페리딘 산화물은 알코올을 알데히드로 산화시킨 후 Strecker 반응을 거쳐 Boc 보호를 거쳐 라세미 아미노 니트릴을 생성합니다.

스트레커 반응: ① 알데히드/케톤과 아민의 축합: 먼저 알데히드 또는 케톤이 아민과 반응하여 이민을 형성합니다. ② 시아노포밍 시약과의 반응: 생성된 이민은 시아노포밍 시약과 반응하여 α-아미노아실 클로라이드를 생성합니다.

2단계: 그리냐드 시약과 시아노기와의 반응으로 라세믹 케톤을 얻습니다.

3단계: 이 단계에는 케토레덕타제(KRED-p301)를 활용하여 (R)-385를 아미노 알코올로 전환시키는 동적 역학적 절단이 포함되며, 반응 수율은 95%이고 거울상 선택성(ee)은 최대 99.4%입니다.

4단계: 소나가시라 커플링

5단계: 알칼리 조건에서 분자내 고리가 형성되어 조피롤리딘 알코올이 생성됩니다.

6단계: TMS는 수산기를 보호하여 실록산 에테르를 형성한 후 수소화합니다(이 단계에서 입체 장애가 있는 실록산 에테르는 95:5의 수율로 이민 환원에 대한 탁월한 선택성을 보장합니다).

7단계: 아미드 결합이 형성되어 Vebeglong이 93%의 수율로 생성됩니다.

참고자료

[1] 쉬, F.; 코스젝, B.; 캐비롤, F.L.; 첸, H.; 데스몬드, R.; 박제이; 고헬, A.P.; Alvizo, O. 높은 Ph 동적 역학적 감소를 위해 합리적으로 설계된 케토레덕타제에 의해 활성화된 Vibegron의 합성. 앤쥬. 화학, Int. 에드. 2018, 57, 6863−6867.

[2] 에드몬드슨, S.D.; 주, C.; 카르, N. F.; 디 살보, J.; 나가부쿠로, H.; Sacre-Salem, B.; 외. Vibegron의 발견: 과민성 방광 치료를 위한 강력하고 선택적인 B3 아드레날린 수용체 작용제. J. Med. 화학. 2016, 59, 609−623.