약물 공결정화 기술은 원래 약물의 화학 구조를 변경하지 않는 혁신적인 약물 개발 전략을 나타냅니다. 대신 물리적 수단을 통해 약물의 물리화학적 특성을 최적화합니다.—용해도 향상, 안정성 향상, 생체 이용률 증가 등이 있습니다. 이 접근 방식은 시너지 치료 효과를 촉진하고 독성을 줄이는 동시에 효능을 향상시켜 기존 화합물 기반 약물 및 병용 요법과 관련된 특정 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다.
약물 공결정화 기술의 또 다른 장점은 오리지널 약물을 둘러싼 특허장벽을 우회할 수 있다는 점이다. 약물의 공결정화를 통해 형성된 새로운 화학물질은 새로움과 실용성, 창의성을 가지고 있기 때문에—이로써 특허 출원 심사 요건을 충족합니다.—이러한 접근 방식은 제약 회사와 R&D 기관에 새로운 연구 개발 방향을 제공하여 이 분야에 더 많은 R&D 자원을 투자하도록 장려합니다.
공융 약물 개발: 신약 NDA 제출을 위한 저위험, 저투자, 고수익 접근 방식
엔트레스토– 노바티스
엔트레스토는 노바티스가 심부전 치료를 위해 개발한 심혈관 약물이다. 활성성분은 사쿠비트릴과 발사르탄나트륨으로 구성된 약물-약물 공결정인 LCZ696이다.
2015년 FDA와 유럽 연합은 신속 검토 경로를 통해 Nuxinuo를 승인하여 일류 신약으로 분류했습니다. Nuxinuo의 획기적인 발전은 공융 기술을 사용하여 약물의 생체 이용률과 치료 효능을 향상시켜 빠르게 시장 선두주자가 된 데 있습니다.
발사르탄은 이 약물 제제에서 시판되는 API인 반면, 사쿠비트릴은 새로운 API입니다. 이 두 API는 동일한 결정 격자 내에서 시너지 효과를 형성하여 '1+1>2'의 임상 효능을 달성합니다. 녹시누오에서 사쿠비트릴의 경구 생체 이용률은 다음과 같습니다.≥60%, 발사르탄의 경구 생체 이용률은 50% 증가합니다. 또한, 식품으로 인한 심각한 영향은 관찰되지 않았습니다.
2019년 노바스크는 노바티스의 가장 많이 팔리는 심혈관 약물(만성 심부전 치료제)이 되어 노바티스 순매출 17억3천만 달러를 창출했다.—2018년 대비 68% 증가—공융 기술의 엄청난 상업적 잠재력을 강조합니다.
미국 식품의약국(FDA)이 발표한 지침 원칙에 따르면, 공결정에 포함된 활성 제약 성분(API)이 이미 특정 치료 용도로 승인된 경우, 공결정 제품에는 새로운 임상 시험이 필요하지 않을 수 있습니다. FDA는 이러한 공결정을 기존 약물의 새로운 투여 형태로 간주하고 이를 완전히 새로운 약물로 분류하기보다는 섹션 505(b)(2)에 따라 신약 신청서 제출을 요구합니다.
Sinolite의 Sacubitril-Aldactin 나트륨 정제
사쿠비트릴-알리스키렌 나트륨 정제는 사쿠비트릴을 함유한 약물입니다.–알리스키렌 공결정은 카테고리 1 신약 요건에 따라 중국 약물평가센터(CDE)에 등록 신청서를 제출했다. 특허 정보를 바탕으로 API가 다음과 같다고 유추할 수 있습니다.–사쿠비트릴-알리스키렌 나트륨 정제의 API 공결정 조성물에는 두 가지 활성 성분이 포함되어 있습니다. 활성 성분 1은 사쿠비트릴이고, 공결정 활성 성분 2는 알리스키렌의 활성 대사산물 EXP3174입니다.—이것은 새로운 활성 분자를 나타냅니다.
대사산물 EXP3174와 알레사나타맙 사이의 구조적 관계를 비교함으로써, 사쿠비트릴과 알레사나타맙을 함유한 근육감소증 정제는 약품 설계 철학에서 노신토와 유사점을 공유하고 있음을 추론할 수 있습니다. 그러나 Xinlitai는 약물 분야에서 독특한 R&D 접근 방식을 채택했습니다.–약물공결정, 국산신약 허가 획득에 성공–약물 공결정 제제—이는 중국 제약 산업 내에서 모방하고 참고할 가치가 매우 높은 관행입니다.
Nohsinto와 Xinlitai의 성공적인 개발은 신약 발견에 대한 새로운 관점과 방법론을 제공했습니다. 업계 보고서에 따르면 전통적인 신약 개발 일정 및 비용과 비교할 때 공결정 제제의 R&D 일정은 최대 몇 년까지 단축될 수 있습니다. 이는 환자의 새로운 치료법에 대한 접근을 가속화할 뿐만 아니라 R&D 및 규제 준수 비용을 크게 절감합니다.
이미 시판 승인을 받은 대표적인 공융의약품
공석 구조의 장점
공융 기술은 API를 적절한 CCF(공융 변형제)와 결합하여 공융 화합물을 형성함으로써 약물 용해도, 생체 이용률, 열 안정성 및 기계적 특성과 같은 주요 매개변수를 향상시킵니다.
시판 약물의 약 40%와 새로운 화학 물질의 90%가 용해도 문제에 직면해 있으며, 이는 기존 제품에 심각한 임상적 결함을 초래할 수 있습니다. 공결정화 기술은 난용성 약물의 생체 이용률을 높이고 제형의 안정성을 향상시키는 데 중요하므로 BSC 클래스 II 및 클래스 IV 화합물에 선호되는 솔루션입니다.
의약품 승인 가속화 및 시장 독점 기간 연장：
공융 기술을 통해 변형된 약물은 흡수 특성이 향상되어 임상 시험을 더 빠르게 통과하는 경우가 많으며, 이로 인해 해당 제품의 출시 기간이 단축됩니다. 약물 공융 제제의 상업화는 신약 개발에 대한 새로운 접근 방식을 제공하고, 현재 시간과 노력이 많이 소요되는 신약 R&D의 특성을 완화하고, 기존 의약품에 대한 실행 가능한 대안으로 자리매김할 수 있는 가능성을 제공합니다.
약물의 물리화학적 특성을 개선하고 안정성을 향상시킵니다.：
공융 혼합물은 API의 물리화학적 특성을 크게 향상시킬 수 있습니다.—융점, 용해도, 투과성, 안정성, 생체 이용률 및 기계적 특성과 같은—API 내의 공유 결합을 방해하지 않고. 공융 혼합물을 사용하면 의약품의 다양한 고체 형태를 생성할 수 있습니다. 특히 무정형, 저융점, 해리되지 않거나 낮은 pKa를 나타내는 활성 제약 성분의 경우 공융 시스템은 이러한 약물의 고체 형태를 변형하기 위한 중요한 접근법 역할을 합니다.
비용 절감 및 생산 효율성 향상:
공융 혼합물의 주요 장점 중 하나는 두 구성 요소가 모두 결정 형태로 존재하여 뛰어난 안정성을 제공하여 제조 및 보관이 용이하다는 것입니다. 또 다른 장점은 공융혼합물을 간단하고 저렴한 방법으로 제조할 수 있고, 규모 확장이 용이하며, 생산 과정 중 손실을 줄이고, 배치 생산 효율성을 높이고, 궁극적으로 장기적으로 생산 비용을 낮추는 데 기여한다는 것입니다.
공석 준비 기술
공융을 위한 준비 기술은 크게 두 가지 주요 유형, 즉 용매 기반 방법과 무용매 방법으로 분류될 수 있습니다. 각 방법에는 고유한 장점과 특정 적용 시나리오가 있습니다. 용매 기반 방법—증발 결정화, 냉각 결정화, 용매화 결정화 등—작동 용이성과 높은 효율성으로 유명합니다. 그러나 용매화물 형성을 방지하려면 세심한 관리가 필요합니다. 이에 비해 무용제 기술은—분쇄법, 핫멜트 압출법, 마이크로파 유도 결정화법 등—용매 사용과 관련된 환경 영향을 줄임으로써 친환경 화학 원칙에 더 잘 부합합니다.
부형제 식별에는 일반적으로 활성 의약품 성분(API)과 부형제 간의 구별, 불순물 테스트, 물리적 특성 확인과 같은 테스트가 포함됩니다. 현재 부형제 식별을 위해 일반적으로 사용되는 방법에는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 가스 크로마토그래피(GC), 질량 분석법(MS) 및 원자 흡수 분광법(AAS)이 있습니다.
기술 선택 고려 사항
적절한 공석 준비 기술을 선택하려면 여러 요소를 고려해야 합니다.:
API 및 리간드의 특성: 용해도, 열 안정성 및 분자간 상호 작용력.
프로세스 요구 사항: 에너지 소비, 비용, 확장성 타당성, 생산 효율성 및 환경 친화성.
제품 특성: 생체 이용률에 대한 다형체, 입자 크기 분포 및 결정 형태의 영향.
공석 스크리닝
공융 스크리닝은 공융 약물 개발에서 중요한 단계입니다. 이는 공융 제품의 성능, 품질 및 생산 효율성에 직접적인 영향을 미칩니다.
공융 스크리닝은 후보 공융 리간드(CCF)가 타겟 API와 공융 복합체를 형성할 수 있는지 여부를 결정하는 데 사용되는 실험적 스크리닝 프로세스입니다. 공융 스크리닝은 API를 사용하여 안정적인 공융 구조를 형성할 수 있는 리간드와 결정화 조건의 조합을 신속하고 효율적으로 식별하는 것을 목표로 합니다. 이 프로세스에는 일반적으로 다음 방법이 포함됩니다.：
현탁액 결정화 방법：
용액에 과량의 API와 리간드를 첨가하면 용해도를 활용하여 공결정 형성을 촉진할 수 있습니다.–교반 중 침전 평형. 초음파 지원은 이 과정을 가속화하고 검사 효율성을 향상시킬 수 있습니다.
핫멜트 방식：
시차 주사 열량계(DSC) 방법은 시료를 가열하는 동안 관찰되는 열 효과를 분석하여 공융 현상이 발생하는지 여부를 판단함으로써 공융 형성 가능성을 확인합니다. 이 방법은 추가 검증이 필요할 수 있지만 공융 혼합물을 형성하지 않는 조합을 신속하게 배제하는 데 적합합니다.
T성화：
이 공정에는 기계적 힘을 활용하여 분자간 상호 작용을 촉진하고 공융 물질의 형성을 촉진하는 건식 및 습식 분쇄 방법이 모두 포함됩니다. 예비심사 및 소규모 준비에 적합합니다.
