Linerixibat의 합성 경로

2026년 3월 19일, 리네릭시바트는 PBC 성인 환자의 담즙정체 소양증 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다. 이는 회장 담즙산 수송체(IBAT) 억제제로서의 작용 메커니즘을 갖춘 PBC 관련 소양증을 특이적으로 표적으로 삼는 최초의 약물입니다.

1、제약 합성 경로

2013년 GSK는 J. Med. 화학. 화합물 1에서 시작하여 메틸 그룹을 선택적으로 제거하면 화합물 2가 생성됩니다. 페놀성 수산기 그룹이 OTf로 전환된 후 카르보닐화하여 화합물 4를 얻습니다. 에스테르 그룹의 환원 및 후속 브롬화로 벤질 브로마이드 4a가 생성되고, 이후 치환을 거쳐 목표 제품인 리네리시바트가 생성됩니다.

화합물 1의 구조는 API의 구조와 너무 유사하여 등록된 출발물질로 사용하기에는 부적합합니다. 더욱이, 탈메틸화 공정은 선택성이 없으며, 7/8 페놀성 수산기(47:53)를 갖는 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 키랄 준비를 통한 분리가 필요합니다. 후속 단계는 비교적 일반적이며 치환 또는 환원성 아미노화를 채택하더라도 전체 공정의 제어에 거의 영향을 미치지 않습니다. 따라서 공정 최적화의 초점은 화합물 2를 준비하는 방법에 있습니다.

2、특허 US2017210717A1에는 두 가지 합성 방법이 개시되어 있습니다. 반응식 1은 두 개의 키랄 중심을 구성하기 위한 고전적인 분할 방법을 채택합니다. 페닐 2-메톡시아세테이트를 일염화황으로 처리한 후 에스테르 가수분해 및 아연으로 환원하여 티오페놀(A)을 얻습니다. 티오페놀(A)은 에폭시드 개환에 사용됩니다.±)-2-부틸-에틸 옥시란과 3차 알코올(B)을 산성 조건에서 클로로아세토니트릴로 처리하여 클로로아세트아미드(C)를 얻은 다음, 클로로아세트아미드를 티오우레아로 분해하고 이어서 디벤조일-L-타르타르산으로 고전적인 분해를 통해 중간체(E)로 전환합니다. 중간체(E)를 트리플루오로메탄술폰산 및 벤조일 클로라이드로 벤조일화하여 중간체(H)를 얻습니다. 중간체(H)는 고리화되고, 황화물이 술폰으로 산화되고, 이어서 이민 환원 및 (+)-캠퍼술폰산을 사용한 고전적인 분해를 거쳐 중간체(G)를 얻은 다음 중간체(H)로 전환됩니다. 중간체(H)는 특허 공개 WO 2011/137,135에 개시된 방법을 사용하여 목적 화합물로 전환됩니다.

3、특허 US2017210717A1에 개시된 반응식 2는 키랄 물질과 비대칭 수소화 방법을 채택하여 키랄 중심을 구축함으로써 더 높은 효율을 자랑한다. 중간체 A와 키랄 원료 K로부터 중간체 L을 제조한다. 키랄 원료 K의 거울상 이성질체 과잉(ee)이 부족할 수 있으므로 키랄 순도 향상을 위해 타르타르산 유도체를 첨가해야 하며, 비대칭 수소화를 통해 이민을 환원시킨다. 특허에는 이 프로세스에 추가 최적화가 필요할 수 있음을 나타내는 예가 제공되지 않습니다. 정리하면, 리네릭시바트의 합성은 화합물 L 또는 E를 출발물질로 선택할 수 있으며, 분자내 비대칭 환원성 아민화 반응을 거쳐 화합물 G를 얻고, 이어서 일련의 반응을 거쳐 유효성분의약품(API)을 제조한다. 요약: 현재 원발성 담즙성 담관염(PBC) 치료를 위한 1차 약제는 우르소데옥시콜산(UDCA)이고, 2차 약제인 오베티콜산(OCA)은 유효성 문제로 인해 시장에서 퇴출되었습니다. 2024년 미국 식품의약국(FDA)은 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)를 승인했습니다.α/δ 이중 작용제 elafibranor 및 선택적 PPARδ 작용제 셀라델파르. 리네릭시바트는 PBC 관련 소양증에 대해 특별히 승인된 최초이자 현재 유일한 약물인 반면, 다른 약물은 주로 질병 진행이나 생화학적 지표를 표적으로 삼아 PBC 환자에게 더 많은 옵션을 제공합니다.

정리하면, 리네릭시바트의 합성에서는 화합물 L 또는 E를 출발물질로 선택할 수 있으며, 분자내 비대칭 환원성 아민화를 통해 화합물 G를 얻고, 일련의 반응을 거쳐 API를 제조한다.

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5-머캅토-2-메톡시페놀(CAS 69845-06-3) – Linerixibat 분자 골격의 기본 골격을 확립하는 핵심 방향족 황 공급원입니다.

(±)-2-Butyl-2-ethyloxirane (CAS 22385-79-1) – Linerixibat(GSK2330672) 합성 경로에서 사용이 문서화된 알킬 측쇄를 구성하기 위한 핵심 3차 에폭시드 빌딩 블록입니다.

디메틸 3-아미노펜탄디오에이트(CAS 77313-09-8) – 환원성 아민화를 통해 코어에 연결되는 필수 아민 측쇄 빌딩 블록입니다.

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