다사티닙

다사티닙은 중추적인 2세대 티로신 키나아제 억제제이자 만성 골수성 백혈병과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 치료에 널리 사용되는 인증된 참조 표준품입니다. Sprycel®로 판매되는 활성 제약 성분인 다사티닙은 이마티닙 내성 또는 불내성 질환 환자뿐만 아니라 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 CML 환자에게도 사용됩니다. 제약 품질 관리 측면에서 Dasatinib은 불순물 프로파일링, 분석 방법 개발 및 규제 제출을 위한 주요 참조 표준 역할을 합니다. 다사티닙은 또한 다양한 약전 및 비약전 불순물 표준을 통해 인정을 받고 있어 제네릭 다사티닙 제조업체의 ANDA 신청 및 품질 관리 테스트에 필수적입니다. 약물 물질인 다사티닙은 권장 조건에서 보관할 때 탁월한 안정성을 나타내며, DMSO 용액은 -20°C에서 최대 2개월 동안 안정적입니다. 더욱이, 다사티닙은 BCR-ABL 및 SRC 계열 키나제의 다중 표적 억제제로서 기능하며, 잘 특성화된 이 분자 비계의 탁월한 치료 다양성을 입증합니다.

 

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	다사티닙
CAS 번호	302962-49-8
분자식	C22H2₆ClN₇O2S
분자량	488.01g/몰
모습	백색 내지 회백색 분말
녹는점	275~286°C
밀도	1.408±0.06g/cm³(예상)
pKa	10.94±0.70(예상)
보관상태	건조된 상태로 밀봉하여 -20°C의 냉동실에 보관하세요.

 

효과 및 기능

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다사티닙은 BCR-ABL 키나제, SRC 계열 키나제 및 c-KIT, 에프린(EPH) 수용체 키나제 및 PDGF를 포함한 수많은 기타 선택적 발암성 키나제를 억제하는 단백질 키나제 억제제입니다.β 수용체. 이 제품은 이마티닙 메실레이트에 내성이 있거나 내약성이 없는 만성기, 가속기 또는 급성 전환기(급성 전골수구 및 급성 림프구성 전환)의 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML) 성인 환자의 임상 치료에 주로 사용됩니다.

 

합성 경로

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다음 단계를 포함하는 다사티닙의 제조방법：

(1)N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸아미드의 제조: 실온에서, 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸아미드 1.50kg 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 1.11kg을 50L 반응기에 첨가하였다. 13.35kg의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 보호 하에 교반하면서 -5°C~10°C로 냉각하고 온도는 이 범위 내로 유지했습니다. 나트륨 tert-부탄올(총량: 2.13kg)을 20~30분 간격으로 배치로 첨가했으며, 각 첨가는 총 부피의 10%(최대 200g)를 초과하지 않았습니다. 그런 다음 반응 혼합물을 -5°C~10°C에서 1~2시간 동안 반응시킨 다음, HPLC 분석에서 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸아미드 대 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸아미드의 비율이 나타날 때까지 교반하면서 10°C~30°C로 가열했습니다. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸아미드 1.5% 미만. 혼합물을 -10°C~10°C로 냉각하고, 4mol/L 염산을 적가하여 pH를 6~7로 조정했습니다. 완료 후 -10°C~10°C에서 1~2시간 동안 계속 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 적당량의 물과 메탄올로 세척한 후 50~60°C에서 진공 건조했습니다. 화합물 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸리포름아미드를 1.636 kg(74.06%)의 수율로 얻었다.

 

(2)다브라피티닙 원유의 제조: 실온에서, 단계 (1)에서 얻은 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸아미드 1.60kg을 N-히드록시에틸피페라진 1.056kg 및 트리에틸아민 0.432kg과 함께 50L 반응기에 첨가합니다. N-메틸피롤리돈 5.60kg을 첨가하고 반응 혼합물을 70~75°C로 가열하면서 질소 보호하에 교반합니다. HPLC 분석 결과 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸아미드/다브라피티닙의 농도가 0.5% 미만으로 떨어질 때까지 계속 저어줍니다. 그런 다음 혼합물을 15~30°C로 냉각하고 디클로로메탄 22.4kg을 추가하고 0.5~1.0시간 동안 저어줍니다. 잔류물을 필터링하고; 생성된 필터 케이크를 적절한 양의 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에서 50~60°C에서 4~6시간 동안 건조합니다. 건조된 필터 케이크를 반응기에 다시 넣고 N-메틸피롤리돈 5.60kg을 첨가한 후 35~45°C로 가열하고 용해될 때까지 저어줍니다. 다시 필터링하세요. 여액을 반응기에 추가하고 교반하면서 19.2kg의 디클로로메탄을 넣은 다음 15~30°C로 냉각하고 0.5~1.0시간 동안 교반합니다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 적절한 디클로로메탄으로 헹구고, 50~60°C에서 진공 건조하여 96% 수율로 1.9kg의 다브라피티닙 원유를 얻습니다.

 

 

(3)정제된 다사티닙 : (2)단계에서 얻은 조다사티닙 1.90kg과 무수메탄올 45.0kg을 반응기에 넣고 교반한 후 질소로 퍼지한 후 1~2시간 동안 계속 교반하면서 서서히 승온하여 환류시킨다. 혼합물을 59~63°C로 식힌 다음 종자 결정을 추가하고 59~63°C에서 0.5~1시간 동안 저어줍니다. 그런 다음 온도가 5~10°C에 도달할 때까지 10분마다 2~5°C의 속도로 용액을 균일하게 냉각한 다음 0.5~1시간 동안 항온 교반합니다. 제품을 필터링합니다. 생성된 필터 케이크를 적당량의 메탄올로 세척합니다. 필터 케이크를 경사 가열 하에 건조합니다. 먼저 38~42°C에서 항량이 될 때까지, 그 다음 진공 하에서 48~52°C에서 항량이 될 때까지, 마지막으로 76~80°C에서 진공 하에 항량이 될 때까지 건조하여 65.9%의 수율로 1.252kg의 최종 다사티닙 제품을 생성합니다. HPLC 분석 결과 불순물 함량이 0.1% 미만인 것으로 나타났습니다.

애플리케이션

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다사티닙은 이마티닙 메실레이트를 포함한 치료법에 내성이 있거나 내약성이 없는 만성 골수성 백혈병에 사용됩니다.

문의하기

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