Trofinetide의 합성 경로

1、 프로젝트 소개

트로피네타이드(Trofinetide)는 어린이의 희귀 신경발달 장애 치료를 위해 Neuren Pharmaceuticals와 Acadia Pharmaceuticals가 공동 개발한 약물입니다. 2023년 3월에는 2세 이상의 레트증후군 환자(성인과 어린이 모두 포함)에게 사용하도록 FDA 승인을 받았습니다.

지체 증후군은 주로 메틸 CpG 결합 단백질 2(MeCP2)를 코딩하는 X 연결 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다. MeCP2는 중요한 전사 조절자 역할을 하며 정상적인 신경계 발달에 필수적입니다. 트리페나니드는 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)의 N 말단 트리펩타이드 대사산물인 글리신-프롤린-글루타메이트(GPE)의 경구 투여 합성 유사체입니다. 연구에 따르면 GPE는 MeCP2 결핍이 있는 마우스 모델에서 지체 유사 증상을 부분적으로 역전시킬 수 있으며 GPE의 약동학적 특성을 최적화하기 위해 트리페나나이드가 개발되었습니다.

M분자의F공식：C13H21N3O6

분자량:315.32。

카스：853400-76-7 

화학명：(S)-2-((S)-1-(2-아미노아세틸)-2-메틸피롤리딘-2-카르복사미도)글루타르산

2、합성 경로

현재까지 시약 선택 및 컬럼 크로마토그래피 정제의 어려움으로 인해 대규모 생산에 적합하지 않은 다양한 보호 그룹 전략을 사용하는 트로페타이드 제조에 관한 수많은 연구가 발표되었습니다. Neuren은 아미드화 단계에서 현장 실란 보호/탈보호를 활용하여 보호기 제거로 인한 제품 분해를 방지하는 보다 실현 가능한 합성 경로를 제안합니다.

단계 1: Cbz 글리신을 하이드록시숙신이미드 및 EDCI를 사용하여 활성화했습니다. 생성물은 84%의 수율로 반응 혼합물로부터 침전되었다.

단계 2: 먼저, 화합물 8.4의 카르복실산을 N-메틸-N-트리메틸실릴아세트아미드를 사용한 현장 실란화에 의해 보호했습니다. 그 다음 이를 화합물 8.3의 활성화된 에스테르와 축합시켰고; 마지막으로 실란 에스테르가 보호 해제되어 79%의 수율을 얻었습니다.

단계 3: 에틸 2-옥시메틸 시아네이트(Oxyma Pure) 및 EDCI를 사용하여 위치 8.6에서 카르복실산을 활성화하고 현장에서 수행烷위치 8.7의 카르복실산을 N-메틸-N-트리메틸실릴아세트아미드로 반응시킨 후 아미드 축합.

단계 4: Pd/C 및 수소를 사용하여 Cbz 보호기를 제거합니다. 트루피노펩타이드를 수성 상에 용해시키고 분무 건조를 통해 목표 API를 90%의 수율로 얻습니다.

3、참고자료

[1] 송풍기, C.; 피터슨, M.; 쇼, J.M.; 보나르, J.A.; Moniotte, E.D.F.P.; Bousmanne, M.B.C.; 베티, C.; 데크로스, K. W. L.; Ayoub, M. trofinetide의 조성. WO 2021026066, 2021.

특별 참고 사항: 이 기사는 약물 사용에 대한 의학적 조언을 제공하지 않습니다. 특정 약물 투여는 의사의 지시를 따라야 합니다.

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