Icatibant 아세테이트의 개요 및 제조

개요

이카티반트아세테이트는 샤이어가 개발한 혈관양혈관종(HAE)의 질병 특이적 치료제로, 18세 이상 성인의 유전성 혈관부종의 급성 에피소드 관리를 위해 2011년 8월 25일 FDA 승인을 받았다. 이는 또한 HAE 발작 치료용으로 FDA가 승인한 세 번째 약물이기도 합니다. Icatibant 아세테이트는 bradykinin과 유사한 d-decapeptide와 유사한 구조를 가지고 있지만 5개의 ​​비단백질 유래 아미노산을 함유하고 있습니다. 이는 브라디키닌 2형(B2) 수용체의 강력하고 선택적인 경쟁적 길항제 역할을 하며, 브라디키닌의 효과를 억제함으로써 HAE 에피소드와 관련된 국소 부기, 염증 및 통증을 완화합니다. HAE는 icatibant가 표시될 수 있는 여러 잠재적 표시 중 하나만을 나타냅니다. 다른 잠재적인 적용에는 천식, 간경변 및 기타 유형의 혈관 부종이 포함됩니다. 결과적으로, 이카티반트 아세테이트는 상당한 치료 가치와 광범위한 시장 전망을 나타냅니다.

화학 구조식아이카티반트 아세테이트

E본질적인I정보

중국어 이름:醋酸艾替班特

영어 이름: Icatibant 아세테이트

회사 ID：GT-F005

카스：138614-30-9；130308-48-4

S일련번호：HD-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH   

M분자식：C59H89N19O13S

M분자량：1304.52

아이카티반트 아세테이트 MS 스펙트럼

합성 경로

1: Fmoc-Arg(Pbf)-CTC 수지의 제조

고상 반응 컬럼에 치환율 0.9mmol/g의 2-클로로트리페닐메틸클로라이드 수지 11.1g을 첨가한 후, DMF-팽윤 수지를 30분간 첨가하였다. 3.50 추가μ1 L의 DIPEA를 12.98 g의 Fmoc-Arg(Pbf)-OH로 바꾸고 5분 동안 활성화시키는 단계; 그런 다음 DMF로 팽윤된 수지를 첨가하고 10분 후에 혼합물이 평형에 도달하도록 합니다. 3.50을 더 추가하세요μDIPEA 1L를 넣고 실온에서 45분간 반응시킨 후 최종적으로 메탄올로 20분간 밀봉한다. 반응 혼합물을 증발시키고 DMF로 3회, DCM으로 3회 세척한 다음 각각 3분, 5분, 8분 동안 메탄올로 3회 수축하여 측정된 치환 속도가 0.5mmol/g인 Fmoc-Arg(Pbf)-CTC 수지를 생성합니다.

2：연결 ~의 Fmoc-오익-오

Fmoc-Arg(Pbf)-CTC 수지 10mmol의 무게를 측정하고 고체상 반응기에 추가하고 DMF에서 0.5시간 동안 부풀린 다음 20% DBLK 용액을 사용하여 각각 10분 및 5분 동안 Fmoc 보호를 두 번 제거합니다. 세척 후 Fmoc-Oic-OH와 결합시킵니다. Fmoc-Oic-OH 11.73 g, HOBt 4.9 g, DIC 6.1 mL를 DCM에 녹인 후 (가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가할 수도 있음) 얼음물 중탕에서 7분간 활성화시킨 후 고상 반응기로 옮겨 실온에서 1분간 반응시킨다.–2시간 반응 종점은 인단트론 방법으로 결정됩니다. 완료되면 반응 혼합물을 흡인하고 DMF로 세척하고 20% DBLK 용액을 사용하여 각각 10분 및 5분 동안 Fmoc 보호를 두 번 제거하고 다시 세척하고 다음 아미노산과의 커플링을 준비합니다.

3：연결 ~의 Fmoc-D-시트-오

Fmoc-D-Cit-OH 11.91g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조에 DIPEA 3.87g을 추가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 완료는 인디올 방법에 의해 결정됩니다. 반응 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 결합을 준비합니다.

4：연결 ~의 Fmoc-Ser(tBu)-오

Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.49g, HOAt 5.00g, DIC 6.1mL를 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 중탕에서 7분간 활성화시킨 후, 혼합물을 고상반응기로 옮겨 실온에서 1분간 반응시킨다.–2시간; 반응 완료는 인디올 방법으로 결정됩니다. 완료되면 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거한 후 세척한 후 다음 아미노산과 커플링을 진행합니다.

5：연결 ~의 Fmoc-티-오

Fmoc-Thi-OH 11.79g, HOBt 5.00g, HBTU 11.37g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조에 DIPEA 3.87g을 추가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 완료는 인디올 방법에 의해 결정됩니다. 반응 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 결합을 준비합니다.

6：연결 ~의 Fmoc-글리-오

Fmoc-Gly-OH 8.91g, HOBt 5.00g, TBTU 9.63g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조 하에 TMP 3.63g을 첨가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 완료는 인다논 방법으로 결정됩니다. 반응 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 결합을 준비합니다.

7：연결 ~의  Fmoc-Hyp(tBu)-오

Fmoc-Hyp(tBu) 12.27g을 녹입니다.–오, HOAt 5.00g, DCM에 TATU 9.66g(가용화를 위해 소량의 DMF가 첨가됨). 얼음물 수조 하에 TMP 3.63g을 첨가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 종점은 인디올 방법으로 결정됩니다. 완료 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 결합을 준비합니다.

8：연결 ~의 Fmoc-찬성-오

Fmoc-Pro-OH 10.11g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조에 DIPEA 3.87g을 추가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 종점은 인디올 방법으로 결정됩니다. 완료되면 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK를 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 커플링을 준비합니다.

9：연결 ~의 Fmoc-인수(Pbf)-오

Fmoc-Arg(Pbf)-OH 19.44g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조에 DIPEA 3.87g을 추가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 완료는 인디올 방법에 의해 결정됩니다. 반응 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 후 20% DBLK 용액을 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. 세척 후 다음 아미노산과의 결합을 준비합니다.

10：연결 ~의 Fmoc-D-인수(Pbf)-오

Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH 19.44g, HOAt 5.00g, HATU 11.4g을 DCM에 용해합니다(가용화를 위해 소량의 DMF를 첨가함). 얼음물 수조에 DIPEA 3.87g을 추가하고 7분간 활성화합니다. 그런 다음 혼합물을 고체상 반응기로 옮기고 실온에서 1분간 반응시킵니다.–2시간. 반응 종점은 인디올론 방법으로 결정됩니다. 완료 후 반응 혼합물을 제거하고 DMF로 세척한 다음 20% DBLK를 사용하여 Fmoc 보호를 제거합니다. DMF로 3회, DCM으로 3회, 수축을 위해 메탄올로 3회(각각 3분, 5분, 8분) 세척한 후 진공 건조하여 에티반트 펩타이드 아세테이트 수지를 얻습니다.

Icatibant 아세테이트의 HPLC 크로마토그램

11：Icatibant 아세테이트의 수지 열분해

트리플루오로아세트산 190mL, 트리이소프로필실란 6mL, 물 4mL를 함유한 용해 시약 200mL를 준비하고 냉장고에 30분간 미리 냉각합니다. 500mL 둥근 바닥 플라스크에 20.0g의 에티반트 펩타이드 아세테이트 수지를 첨가한 다음 얼음조와 질소 흐름 하에서 교반하면서 준비된 200mL 용해 시약을 수지에 첨가합니다. 30분 반응 후 얼음조를 제거하고 상온에서 2시간 동안 반응을 계속한다. 수지를 여과하고 여액을 수집합니다. 소량의 트리플루오로아세트산으로 수지를 세척하고, 여과하고, 여액을 합한다. 여과액을 얼음처럼 차가운 에테르 20L에 점차적으로 첨가합니다. 흰색 침전물이 형성됩니다. 3000rpm으로 원심분리하여 침전물을 수집하고 얼음처럼 차가운 에테르로 5회 세척한 다음 감압 하에서 건조하여 HPLC 순도>90%인 조 펩타이드 10.3g을 얻습니다.