이브루티닙

이브루티닙은 최초이다.‑~에‑B군 치료 환경을 변화시킨 비가역적 BTK 억제제 계열‑세포 악성 종양. 표적 공유 약물인 이브루티닙은 ATP의 Cys481과 공유 결합을 형성합니다.‑강력하고 지속적인 효소 억제를 유도하는 BTK 결합 포켓. Ibrutinib은 IC를 시연합니다.₅₀BTK의 경우 0.5nM이고 키나제 효소 스크리닝 패널에 대해 BTK에 대해 선택적입니다. 이브루티닙은 BTK 자가인산화, PLC의 인산화를 억제합니다γ, ERK의 인산화로 인해 B‑세포 활성화 및 B‑셀‑매개 신호. 이브루티닙은 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, Waldenström에 대해 승인되었습니다.‘마크로글로불린혈증, 만성 이식편‑~ 대‑표적 공유 약물 발견의 가장 성공적인 사례 중 하나를 나타내는 숙주 질병.

 

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	이브루티닙
CAS 번호	936563-96-1
MDL 번호	MFCD20261150
분자식	C₂₅H₂₄N₆O₂
분자량	440.5g/몰
모습	화이트 s올리브
녹는점	153~158°C
비등점	715.0 ± 60.0 °C (예상)
밀도	1.34
보관상태	-20℃

 

브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제

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이브루티닙은 만성림프구성백혈병(CLL)과 맨틀세포림프종(MCL) 치료에 사용되는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제다. MCL과 CLL은 모두 난치성과 높은 재발률을 특징으로 하는 B세포 비호지킨 림프종입니다. 기존의 화학요법은 특이성이 부족하고 종종 3등급 또는 4등급의 이상반응을 유발합니다. 이브루티닙은 B 림프구의 형성, 분화, 신호 전달 및 생존에 필수적인 BTK에 선택적으로 결합하여 BTK 활성을 비가역적으로 억제하고 종양 세포 증식 및 생존력을 효과적으로 억제합니다. 경구 흡수가 빨라서 1시간 이내에 최고 혈장 농도에 도달합니다.–2시간, 부작용이 1등급 또는 2등급으로 분류되어 CLL 및 MCL에 대한 새로운 치료 옵션으로 자리매김합니다. 2013년 11월 13일, 미국 식품의약국(FDA)은 희귀 공격성 혈액 악성종양 치료를 위해 Pharmacycls와 Johnson & Johnson이 개발한 Imbruvica(상표명: Ibrutinib)를 Chemicalbook 프로그램에 따라 신속 승인했습니다.—맨틀 세포 림프종(MCL). 이브루티닙은 최초의 경구용 BTK 억제제를 대표하며 2013년 2월 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받은 후 2013년 11월 13일 MCL 치료제로, 2014년 2월 12일 CLL 치료제로 승인을 받았습니다. 이 약물은 표적 단백질 Btk의 활성 부위에 있는 시스테인 잔기(Cys-481)에 선택적으로 공유 결합하여 BTK 활성을 비가역적으로 억제함으로써 B 세포에서 종양 성장 미세환경에 적응된 림프 조직으로의 종양 이동을 효과적으로 방지합니다.

 

만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 외투세포 림프종(MCL)

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만성 림프구성 백혈병(CLL)은 형태학적으로 성숙한 림프구가 정상적인 세포사멸을 겪지 못하고 대신 림프 조직 내에서 클론 증식이 일어나는 것을 특징으로 하는 만성 혈액학적 악성 종양입니다. CLL은 어느 정도의 가족 유전을 나타내며 B세포 비호지킨 림프종(NHCL)의 가장 일반적인 아형 중 하나를 나타냅니다. 맨틀 세포 림프종(MCL)은 약 5%를 차지하는 희귀한 B세포 NHL입니다.–모든 NHL 사례의 10%로, 악성 림프종의 전형적인 불응성 특성과 공격적인 행동을 모두 공유합니다. MCL은 진단하기가 어렵습니다. 환자의 약 85%가 진행 단계(3기)로 진단됩니다.–IV); 또한 재발하기 쉽고 림프종 아형 중에서 장기 생존율이 가장 낮습니다. 임상 증상으로는 종종 고열, 피로, 비장종대, 림프절병증, 위장관 침범, 신경학적 침윤 등이 있습니다.

 

현재 CLL에 대한 1차 치료 요법은 플루다라빈(F), 시클로포스파미드(C) 및 리툭시맙(R)을 결합한 FCR 요법입니다. 이 요법은 확실한 효능을 입증하지만 무진행 생존율은 38%에 불과하고 3~4등급의 이상반응이 간헐적으로 관찰된다. MCL의 경우 안트라사이클린이나 고용량 시타라빈을 함유한 약물이 일반적으로 사용됩니다. 그러나 이러한 약제는 일반적으로 기존 화학 요법에 둔감합니다. 수많은 치료 옵션을 사용했음에도 불구하고 전반적인 환자 생존 기간은 크게 연장되지 않았습니다[5]. MCL 치료를 위해 약물과 단클론 항체를 결합한 복합 화학 요법이 채택되었지만 감염 발생률은 약 14%이고 3등급인 심각한 독성을 나타냅니다.–4 부작용 비율이 87%에 달합니다. 따라서 보다 실행 가능한 치료 전략과 매우 효과적이고 안전한 치료제의 개발이 필요합니다.

 

대사와 제거

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이브루티닙은 주로 시토크롬 P450 효소(CYP3A 및 CYP2D6)에 의해 대사되어 다양한 대사산물을 생성합니다. 이 중 활성 대사체인 PCI-45227은 BTK에 대한 억제 활성을 갖는 디히드로디올 화합물이다. 이부티닙과 비교하여 이 대사산물은 이부티닙보다 약 15배 더 강한 BTK 억제를 나타냅니다. 정상 상태 조건에서 PCI-45227의 평균 대사율은 1~2 Chermat8 범위입니다. 이부티닙의 겉보기 청소율(CL/F)은 약 1000L/h이며 반감기(t1/2)는 4입니다.–6시간. 이부티닙은 주로 체내 대사산물로 존재하며 대변을 통해 배설됩니다. 방사성 표지된 이부티닙의 경구 투여와 관련된 연구에서¹⁴C 건강한 피험자의 경우 방사능의 거의 90%가 168시간 이내에 제거되었습니다. 대부분(약 80%)은 대변을 통해 배설되었고, 약 10%는 소변을 통해, 대략 1%는 대변을 통해 변하지 않은 채 배설되었습니다.

 

이브루티닙 제거는 연령에 따라 다르지 않습니다(37세).–84세) 또는 성별; 그러나 전신 노출은 건강한 대상에 비해 중등도 간 장애가 있는 환자에서 6배 더 높습니다.

 

문의하기

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