페네브루티닙

페네브루티닙이 다음이다‑세대, 비‑공유결합 BTK 억제제는 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염과 전신홍반루푸스 치료를 위해 개발되고 있습니다. Cys481에 비가역적으로 결합하는 공유결합 BTK 억제제와 달리 Fenebrutinib은‑BTK에 공유결합하여 공유결합 억제제에 대한 저항성을 부여하는 BTK 돌연변이에 대한 안전성 프로파일과 활성을 향상시킬 수 있는 가능성을 제공합니다. 페네브루티닙은 항바이러스제를 억제합니다.‑IgM 항체‑IC를 사용하여 B 세포에서 BTK 인산화를 유도함₅₀3.1 nM의 항을 억제합니다.‑IgM‑ 또는 CD40L‑IC로 B 세포 증식 유도₅₀각각 1.2 및 1.4nM의 값입니다. 페네브루티닙은 1μM에서 287개의 추가 키나제 패널에 비해 BTK에 대한 탁월한 선택성을 보여주어 이 비치료적 잠재력을 강조합니다.‑자가면역 및 염증성 질환에 대한 공유결합 BTK 억제제.

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	페네브루티닙
CAS 번호	1434048-34-6
분자식	C₃₇H₄₄N₈O₄
분자량	664.8g/몰
모습	화이트 s고체 분말
녹는점	936.3±65.0 °C(예상)
pKa	13.15±0.10
보관상태	−20°C

생체 활성

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페네브루티닙(GDC-0853)은 BRK에 대한 Ki 값이 0.91nM인 효과적이고 선택적 비공유 BTK 억제제입니다. BTK에 대한 IC50 값은 다른 세 가지 비표적 키나제에 대한 값보다 100배 이상 높습니다(Bmx: 153배; Fgr: 168배; Src: 131배).

 

In V이트로S공부

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1μM GDC-0853을 사용한 광범위한 인간 키나제 라이브러리의 생화학적 스크리닝은 286개의 비표적 키나제 중에서 GDC-0853이 3개의 특정 효소에 대해서만 억제 효과를 나타냈으며 다른 3개의 키나제(Bmx, Fgr, Src)에 비해 BTK에 대한 선택성과 효능이 훨씬 더 높은 것으로 나타났습니다. GDC-0853은 B세포 BCR 신호전달과 단핵구 FcγR 신호전달을 모두 억제합니다. BTK에 대한 GDC-0853의 평균 결합 지속 시간은 18.3 ± 2.8시간이었습니다. GDC-0853은 또한 세포에서 야생형 BTK와 C481S 돌연변이의 자가인산화를 억제합니다. 시험관 내에서 GDC-0853으로 만성 림프구성 백혈병 세포를 처리한 후 BCR 신호 자극을 가하면 BTK 인산화 수준이 감소하고 PLCγ2, AKT 및 ERK와 같은 하류 표적의 활성화가 약화되었습니다. GDC-0853은 NF-κB 의존성 전사를 억제하고 활성화를 감소시키며 세포 이동을 방지합니다. 세포 내에서 GDC-0853은 EGFR 또는 ITK에 대한 억제 효과를 나타내지 않았으며 T 세포 수용체 활성화에 영향을 미치지 않았습니다.

 

~ 안에V아이보 연구

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쥐에서 GDC-0853의 약동학적 특성은 0.2mg/kg의 복강내 투여 또는 1mg/kg의 경구 투여 후 평가되었습니다. GDC-0853은 적당히 높은 제거율(CL = 27.4mL/min/kg), 우수한 생체 이용률(F = 65%), 5.42L/kg의 분포 부피(Vd) 및 5.42L/kg의 반감기(t1/2)를 나타냈습니다. 2.2시간. GDC-0853은 또한 반감기가 3.8시간, CLp = 10.9mL/min/kg, Vd = 2.96L/kg, 높은 경구 생체이용률로 개에서 유리한 약동학 프로파일을 보여주었으며, 개에서의 독성학 연구를 통해 쥐와 유사한 노출 수준을 달성할 수 있었습니다. GDC-0853은 쥐와 개 모두에서 잘 견뎠습니다. 이 약물은 동물모델에서 류마티스관절염과 기타 B세포 또는 골수세포 매개 자가면역질환 치료에 효능을 보였다. 14일에 걸친 단일 용량 증량 연구(0.5mg~600mg) 및 다회 용량 증량 연구(250mg 1일 2회[BID]~500mg 1일 1회[QD])에서 GDC-0853은 심각한 부작용이나 용량 제한 독성 없이 내약성이 뛰어났습니다. 이는 탁월한 흡수성을 나타냈으며 선형의 용량 비례 약동학 특성을 보여주었습니다. Sprague-Dawley 쥐에게 GDC-0853 또는 기타 구조적으로 다양한 BTK 억제제를 투여(7일 이상)하면 췌도의 다초점 중심 출혈, 염증, 섬유증, 색소성 대식세포의 존재를 특징으로 하는 췌장 병변이 유발되고 인접한 소엽 외분비 선조 세포의 위축, 변성 및 염증 반응이 나타납니다. 이러한 반응은 더 높은 농도를 투여한 경우에도 생쥐나 개에서는 관찰되지 않았으며 SD 쥐에게 종특이적입니다.

 

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