세리티닙

세리티닙은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료를 위해 개발된 2세대 경구 생체 이용 가능 ALK 티로신 키나제 억제제입니다. 매우 강력하고 선택적인 ALK 억제제(IC₅₀= 0.2 nM), 세리티닙은 ALK의 자가인산화, 하류 신호전달 단백질 STAT3의 ALK 매개 인산화 및 ALK 의존성 암세포의 증식을 억제함으로써 치료 효과를 발휘합니다. 세리티닙은 또한 인슐린 수용체(IR), 인슐린 유사 성장 인자 수용체 1(IGF1R), 세린/트레오닌 단백질 키나제 STK22D 및 FLT3에 대한 강력한 억제를 나타냅니다(IC₅₀값은 각각 7, 8, 23 및 60 nM입니다). 세리티닙은 녹는점이 172도인 흰색~회백색의 고체 분말로 공급됩니다.–177 °C. 품질 관리 측면에서 세리티닙은 세리티닙 함유 의약품의 분석 방법 개발, 방법 검증 및 불순물 프로파일링을 위한 주요 참조 표준으로 사용됩니다. 화합물의 관련 물질은 상업적 제조 과정에서 엄격한 관리가 필요한 중요한 품질 특성으로 인식됩니다. 세리티닙은 ALK 양성 NSCLC에 대한 상당한 치료적 발전을 나타내며, 1세대 ALK 억제제에 대한 내성이 발생한 환자에게 치료 옵션을 제공하며, 크리조티닙 내성 종양에 대한 56%의 놀라울 정도로 높은 반응률을 나타냅니다. Ceritinib의 구조적 복잡성과 치료적 중요성으로 인해 Ceritinib은 전 세계 제약 제조업체 및 분석 실험실에 필수적인 API 및 참조 자료가 되었습니다.

 

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	세리티닙
CAS 번호	1032900-25-6
분자식	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
분자량	558.14g/몰
모습	백색 내지 황백색의 고체 분말
녹는점	173-175 ℃
비등점	720.7 ± 70.0 °C (예상)
밀도	1.251 ± 0.06g/cm³(예상)

 

M메커니즘Of A 액션

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세리티닙은 단백질 활성을 차단하여 암세포의 진행을 억제하는 역형성 림프종 키나제(ALK) 티로신 키나제 억제제로, 특히 EML4-ALK 또는 NPM-ALK 융합 단백질을 발현하는 세포를 표적으로 삼습니다. 이는 이전에 크리조티닙 치료를 받은 적이 있는 전이성 ALK 양성 NSCLC 환자에게 적용되어 크리조티닙 내성을 극복할 수 있습니다. 크리조티닙과 비교하여 세리티닙은 MET 키나제 활성을 억제하지 않지만 대신 IGF-1(인슐린 유사 성장 인자 1) 수용체를 억제합니다.

 

S합성의노선

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세리티닙은 크리조티닙 치료 후 질병 진행을 경험했거나 크리조티닙에 내약성이 없는 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료에 사용됩니다. 세리티닙은 수렴적 접근 방식을 통해 합성됩니다. 즉, 비슷한 분자량을 가진 두 개의 조각이 먼저 준비된 다음 함께 연결됩니다. 첫 번째 조각은 화합물 1에서 파생됩니다. 니트로화 후 이소프로판올과 SNAr 반응을 거쳐 화합물 2와 3을 생성하고 이후 스즈키 커플링을 통해 결합된 다음 PtO2 촉매 작용 하에서 니트로 그룹의 수소화-환원을 통해 염 화합물 4를 형성합니다. 두 번째 단편은 화합물 5에서 파생됩니다. 이소티오프렌과 SNAr 반응을 거친 후 티오에테르가 산화되어砜, 이어서 니트로 그룹을 환원시켜 화합물 6 및 7을 생성하고, 이는 SNAr을 통해 반응하여 화합물 8을 형성합니다. 화합물 7은 3개의 염소 원자를 함유하고 있다는 점에 유의해야 합니다. SNAr 반응에서 4위치 염소의 반응성은 오르토 또는 파라 위치에 전자 흡인기의 존재 여부에 따라 2위치 염소의 반응성과 5위치 염소의 반응성보다 훨씬 더 큽니다. 화합물 8은 SNAr을 통해 화합물 4와 반응한 후 알칼리 중화되어 세리티닙을 생성하는 두 번째 단편을 나타냅니다. 화합물 8과 4 사이의 SNAr 반응 설계는 매우 정교합니다. 2차 지방 아민은 일반적으로 아닐린보다 더 높은 친핵성을 나타냅니다. 화합물 4에서 2차 아민은 염화물 염을 형성하여 반응성을 크게 감소시켜 2차 지방 아민을 포함하는 반응이 아닌 아닐린 기반 반응을 보장합니다.

 

U쪽으로E영향

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진행성 NSCLC 환자에서 경구 세리티닙의 내약성은 예측 가능하고 관리 가능합니다. 치료 관련 부작용은 세리티닙 치료 대상자의 97%~100%에서 발생했습니다. ASCEND-1, ASCEND-2 및 ASCEND-4 시험에서 세리티닙 치료 대상자 사이에서 가장 흔한 부작용(발생률>40%)은 설사(80%-87%), 메스꺼움(69%-83%) 및 구토(61%-66%)였습니다. 가장 자주 보고된 3~4등급 부작용(발생률 ≥5%)에는 트랜스아미나제[알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT): 17%~31%; 아스파르테이트 아미노전이효소(AST): 5%~17%) 및 설사(5%~6%). 세리티닙 관련 이상반응은 일반적으로 1~2등급이었으며 용량을 중단하거나 줄이면 완화될 수 있었고 드물게(2%) 치료 중단으로 이어졌습니다. ASCEND-4에서 세리티닙 그룹과 화학요법 그룹 간의 부작용 발생률을 비교했습니다. 세리티닙 그룹에서 더 높은 발생률에는 설사(85%), 메스꺼움(69%), 구토(66%), 트랜스아미나제 증가(ALT: 60%, AST: 53%)가 포함된 반면, 빈혈(35%)은 화학요법 그룹에서 더 많이 발생했습니다.

 

문의하기

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