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4A3-SC8은 분해성 덴드리머로 기능하는 모듈식 이온화 양이온 지질(pKa ≒ 6.66)입니다. 구조적으로, 이는 pH에 반응하고 엔도솜 pH에서 양성자화되어 막 파괴를 촉진하는 동시에 혈류에서 중성을 유지하여 순환을 향상시키는 중앙 3차 아민을 갖춘 수지상 구조를 특징으로 합니다. 구조에 가수분해성 에스테르 결합이 포함되어 있고 꼬리에 티오에테르 결합이 포함되어 있어 생분해성을 갖게 되어 생체 내 사용에 대한 안전성 프로필이 향상됩니다. 이러한 구조적 특징의 조합으로 인해 LNP 제제를 위한 매우 다양하고 강력한 이온화 가능 지질이 됩니다.

생성물은 β-알라닌, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[3-[2-(도데실디티오)에톡시]-3-옥소프로필]-, 2-(도데실디티오)에틸 에스테르, 3개의 기능적으로 구별되는 도메인을 운반하는 β-알라닌 비계 위에 구축된 글루타티온에 민감한 이온화 가능한 지질입니다: 1차 양성자화 부위를 제공하는 펜던트 N,N-디메틸아미노프로필 그룹 카르복실 말단을 통해 하나의 환원 가능한 C12 꼬리를 고정하는 2-(도데실디티오)에틸 에스테르 부분과 두 번째 도데실디술파닐 사슬을 도입하는 N-연결된 3-[2-(도데실디티오)에톡시]-3-옥소프로필 팔. 이 이중 이황화물 설계는 세포외 이동 중에 손상되지 않은 지질이 지질 나노입자 내에 안정적으로 통합된 상태를 유지하지만 세포질의 밀리몰 글루타티온 농도에 노출되면 3개의 작은 수용성 단편으로 빠르게 단편화되어 세포내 산화환원 전위에 의해 화학적으로 제어되는 화물 방출을 달성합니다.

생성물은 β-알라닌, N,N',N''-(니트릴로트리-2,1-에탄디일)트리스[N-메틸-, 1,1',1''-트리트리데실 에스테르(일반적으로 304O13으로 알려짐)입니다. 구조적으로 이는 이온화 가능한 양이온성 리피도이드이며, 중앙의 3차 아민 코어(니트릴로트리-2,1-에탄디일)가 3개의 팔을 통해 N-메틸-β-알라닌 단위에 연결되어 있으며, 각각 긴 포화 트리데실(C13) 알킬 사슬로 끝나는 것이 특징입니다. 이 독특한 분자 구조는 그 기능에 맞게 세심하게 설계되었습니다. 중앙 아민은 pH 의존적 이온화(낮은 pH에서는 양이온성, 생리학적 pH에서는 중성)를 제공하고, 아미드 결합은 생분해성을 제공하며, 3개의 소수성 꼬리는 지질 나노입자(LNP)로 자가 조립됩니다.

C13-112-테트라-테일(CAS 1381861-92-2)은 극성 아미노 알코올 헤드 그룹, 4개의 소수성 탄소-13 테일 및 PEG2 링커를 결합한 독특한 분자 구조를 특징으로 하는 이온화 가능한 양이온성 지질 분자입니다. 지질은 4개의 트리데실(C13) 사슬이 확장되고 각각 1차 수산기 그룹으로 끝나는 중앙의 3차 아민 코어를 특징으로 합니다. 구조적으로 C13-112-테트라-테일은 PEG2(디에틸렌 글리콜) 스페이서를 통해 연결된 두 개의 아미노 알코올 단위로 구성되어 효과적인 지질 나노입자(LNP) 형성을 위해 양친매성을 유지하면서 소수성 부피를 최대화하는 대칭 다중 꼬리 구성을 생성합니다.

A-066으로도 알려진 1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로필]피롤리딘은 두 개의 리놀레일(C18:2, Δ9,12) 탄화수소 꼬리로 디에테르화된 글리세롤 백본에 부착된 피롤리딘 헤드 그룹을 특징으로 하는 양이온성 지질입니다. 구조적으로, 분자는 에테르 결합을 통해 연결되고 3차 피롤리딘 아민으로 끝나는 두 개의 불포화 지방 알코올 사슬(각각 두 개의 시스-이중 결합을 포함)이 있는 중앙 키랄 글리세롤 지지체로 구성됩니다. 피롤리딘 헤드 그룹의 존재는 1-[2,3-Bis[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로필]피롤리딘을 디메틸아미노 헤드 그룹을 특징으로 하는 구조적으로 관련된 DODMA와 구별합니다.

생성물은 2'-F-Ac-dC 포스포라미다이트(5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-플루오로-2'-데옥시시티딘-3'-O-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포르아미다이트)입니다. 특수한 포스포라미다이트 단량체로서 핵심 구조는 2' 위치에 불소 원자가 있는 2'-데옥시시티딘 당 부분과 시토신 염기의 아세틸(Ac) 보호 그룹을 특징으로 합니다. 이 독특한 2'-플루오로 변형은 슈가 퍼커 형태에 깊은 영향을 미쳐 리보스 고리를 C3'-엔도(RNA 유사) 형태로 고정시킵니다. 이 미리 구성된 구조는 생성된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레아제 저항성을 극적으로 향상시키고 상보적인 RNA 표적에 대한 결합 친화력을 증가시킵니다. 따라서 2'-F-Ac-dC 포스포라미다이트는 단순한 빌딩 블록이 아닙니다. 이는 화학적으로 안정화된 고친화성 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), siRNA 및 앱타머를 생성하는 핵심입니다.