톨밥탄

톨밥탄(Tolvaptan)은 정상혈량성 및 고혈량성 저나트륨혈증의 치료와 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)의 진행을 늦추는 데 사용하도록 승인된 선택적 바소프레신 ​​V2 수용체 길항제입니다. Tolvaptan은 신장 집합관의 V2 수용체에 결합하는 바소프레신을 차단하여 수분 재흡수를 줄이고 수분 섭취를 촉진하는 방식으로 작동합니다. Tolvaptan은 저나트륨혈증의 경우 Samsca®, ADPKD의 경우 Jinarc®이라는 브랜드 이름으로 판매됩니다. Tolvaptan은 항이뇨 호르몬 수용체 기능을 조절하는 역할과 아쿠아포린 채널 활동 및 삼투압 조절에 미치는 영향에 대해 광범위하게 연구되었습니다. 이 화합물은 분자량이 448.94g/mol이고 녹는점이 219~222°C인 라세미 혼합물(R과 S 거울상 이성질체의 1:1 혼합물)입니다.

제품 매개변수

P약물학적A액션

바소프레신은 인체의 수분 균형을 조절하는 가장 중요한 호르몬이며, 그 분비는 삼투수용체와 압수용체에 의해 조절됩니다. 벤즈아제핀 유도체인 톨밥탄(Tolvaptan)은 V1a 수용체에 비해 V2 수용체에 대한 친화력이 29배 이상, 천연 아르기닌 바소프레신에 비해 1.8배 더 높습니다. Tolvaptan은 집합관의 V2 수용체에 결합하여 이들의 활동을 차단하여 AQP2가 내막에서 분리되도록 하고 그 발현을 감소시켜 V2 수용체 매개 신장 수분 재흡수를 억제합니다. 이는 소변 내 자유수 배설을 증가시키고, 수분 보유를 감소시키며, 부피 부하를 낮추고, 전해질에 영향을 주지 않으며, 나트륨 이온 수준을 회복시킵니다. 이는 cAMP의 생성 및 축적을 억제하고 혈장 내 나트륨 이온 농도를 증가시키며 과도한 수분이 소변에서 배설되도록 돕습니다. 다낭성 신장 질환에 대한 톨밥탄의 치료 기전: 다낭성 신장 세포에서 cAMP의 축적을 억제하고, 낭종액 분비를 감소시켜 내벽 세포의 증식을 감소시켜 낭종 성장을 억제합니다.

합성 경로

화합물 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트를 원료로 사용하여 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트는 p-톨루엔술폰산과 아미노기 보호 반응을 거친 후, 에틸 브로모부티레이트와 반응하여 화합물 2를 형성합니다. 화합물 2는 디크만 축합 및 고리화를 거쳐 벤즈아제핀의 모고리 3을 형성합니다. 화합물 3은 산성 조건에서 에틸 카르복실레이트기를 제거하여 화합물 4를 얻고, 화합물 4는 폴리인산 용액에서 p-톨루엔술포닐 보호기를 제거하여 화합물 5를 형성합니다. 화합물 5는 톨밥탄의 핵심 중간체입니다. 화합물 5와 트리에틸아민을 디클로로메탄에 넣고 2-메틸-4-니트로벤조일클로라이드를 천천히 적가한 후 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 통해 분리하여 중간체 6을 얻는다. 화합물 6은 상온에서 이산화백금과 수소화환원반응을 거친 후 후처리 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 중간체 7을 얻는다. 다섯 번째 단계의 조작을 반복하여 화합물 8을 얻는다. 중간체 8을 메탄올에 넣고, 상온에서 수소화붕소나트륨을 일괄 첨가하여 환원반응시킨 후, 클로로포름으로 추출하고 농축한 후 무수메탄올-무수에테르로 재결정하여 생성물인 톨밥탄을 얻는다.

생체 활성

톨밥탄(OPC-41061)은 AVP 유발 혈소판 응집을 억제하는 선택적이고 경쟁적인 아르기닌 바소프레신 ​​수용체 2 길항제이며 IC50은 1.28μM입니다..

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