올라파립

올라파립은 종양학 분야에서 PARP 억제를 임상적으로 검증된 치료 전략으로 확립한 최초의 PARP1/2 억제제 API입니다. 경구적으로 생물학적으로 이용 가능한 소분자로서 Olaparib은 IC로 강력한 효소 억제를 나타냅니다.₅₀PARP1의 경우 5nM, PARP2의 경우 1nM 값입니다. Olaparib의 독특한 프탈라지논 지지체는 PARP 활성 부위와 정확한 결합을 가능하게 하며, 피페라진 고리와 시클로프로판카르보닐 치환기는 유리한 약동학적 특성에 기여합니다. 의약품 제조에서 Olaparib은 BRCA 돌연변이 암 환자의 생명을 구하는 치료제로서의 역할을 고려할 때 배치 간 일관성을 보장하기 위해 엄격한 품질 관리가 필요합니다. Olaparib의 합성 경로는 일반적으로 고리화 반응을 통한 프탈라지논 지지체의 구성과 이어서 피페라진 고리의 기능화를 포함합니다. 제네릭 제조업체와 연구 기관에게 Olaparib은 보다 효율적이고 확장 가능한 제조 공정을 개발하기 위한 지속적인 노력을 통해 고부가가치 치료 API와 중요한 합성 관심 화합물을 모두 나타냅니다.

 

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	올라파립
CAS 번호	763113-22-0
분자식	C₂₄H₂₃FN₄O₃
분자량	434.46g/몰
모습	미색단단한
밀도	1.43
pKa	12.07±0.40
보관상태	−20°C

 

P조화학적A 액션

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오라파립(Oraparib)은 새로운 경구용 폴리아데노신 리보포스페이트 폴리머라제(PARP) 억제제이다. PARP는 단백질 계열의 가장 중요한 세 구성원인 PARP1, PARP2 및 PARP3을 포함합니다. PARP 효소는 DNA 전사, 세포 주기 조절 및 DNA 복구를 포함하여 정상 세포에서 동적 항상성을 유지하는 데 관여합니다. 시험관 내(in vitro) 연구에서는 오라파립이 단독요법으로 또는 백금 기반 화학요법 이후에 선택된 종양 세포주의 성장을 억제하고 인간 암 이종이식 모델에서 종양 진행을 감소시키는 것으로 나타났습니다. oraparib을 사용한 치료는 BRCA 결핍 마우스의 난소암 세포주 모델에서 세포독성과 항종양 활성을 향상시킵니다. 시험관 내 조사에서는 oraparib의 세포 독성 효과가 PARP 효소 활성의 억제와 PARP-DNA 복합체의 형성 증가에 기인할 수 있으며, 이는 세포의 항상성을 파괴하고 그에 따른 세포 사멸을 초래할 수 있음을 시사합니다.

 

P조화동태학

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흡수

오라파립은 캡슐 제제로 경구 투여한 후 빠르게 흡수되며, 일반적으로 투여 후 1~3시간 이내에 최대 혈장 농도에 도달합니다. 다회 투여 시 유의한 축적이 발생하지 않음(축적 비율 1.4)–1.5(1일 2회 투여 대비)), 항정 상태 노출은 3~4일 내에 도달합니다. 제한된 데이터에 따르면 100~400mg의 용량 범위에서 오라파립의 전신 노출(AUC) 증가는 비례하지 않습니다. 그러나 시험 PK 데이터 전반의 가변성은 여전히 ​​주목할 만합니다.

고지방 식사와 병용 투여 시 흡수율 지연(Tmax 2시간 지연)을 보였지만 올라파립 흡수 정도에는 큰 변화가 없었습니다(평균 AUC 약 20% 증가).

 

분포

올라파립 400mg 단회 투여 후 평균 (±표준편차) 정상상태에서 올라파립의 겉보기 분포용적은 167이었습니다.± 196 L. 1일 2회 400mg을 투여한 후 올라파립의 시험관 내 단백질 결합은 약 82%에 도달했습니다.

 

대사

시험관 내에서 CYP3A4는 올라파립 대사를 담당하는 주요 효소로 확인되었습니다. 14C가 표지된 올라파립을 여성 환자에게 경구 투여한 후, 미변화된 올라파립이 혈장 순환 방사능의 대부분(70%)을 차지했습니다. 이 약물은 소변과 대변에서 광범위하게 대사되며, 변하지 않은 약물 방사능은 각각 15%와 6%를 차지합니다. 대부분의 대사는 산화 반응을 통해 발생하며, 그 결과 글루쿠로니드화 또는 황산화를 겪는 대사산물이 형성됩니다.

 

배설

올라파립 400mg 단회 투여 후 평균(평균)± 표준편차) 최종 혈장 반감기 11.9± 4.8시간 및 겉보기 혈장 청소율 8.6± 7.1L/h가 관찰되었다.

14C가 표지된 올라파립을 단회 투여한 후, 7일의 수집 기간 동안 투여된 방사능의 86%가 회수되었으며, 44%는 소변으로, 42%는 대변으로 배설되었습니다. 물질의 대부분은 대사산물로 배설되었습니다.

신장 장애를 위해 특별히 고안된 연구의 예비 데이터에 따르면, 경증 신장 장애(CLcr = 50) 환자에게 올라파립을 투여했을 때–80mL/분; N = 14) 정상 신장 기능을 가진 환자(CLcr> 80 mL/min; N = 8)에 비해 올라파립의 평균 AUC 및 Cmax는 각각 1.5배 및 1.2배 증가했습니다. CLcr <50 mL/min인 환자나 투석 중인 환자에 대한 데이터는 없습니다.

 

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