빅테그라비르

빅테그라비르는 HIV-1 감염 치료에 있어 중추적인 활성 의약품 성분(API)으로, 단일정 요법인 빅타비(Biktarvy®)의 인테그라제 가닥 전달 억제제 성분 역할을 합니다. HIV-1 인테그라제의 강력하고 선택적인 억제제인 ​​빅테그라비르는 IC을 입증합니다.₅₀가닥 전달 활성에 대해 7.5nM이며 1차 CD4에서 강력한 항바이러스 효과를 나타냅니다.⁺ EC가 있는 T 림프구₅₀1.5 중± 0.3nM. 빅테그라비르는 EC와 함께 임상적으로 분리된 HIV-1에 대해 효능을 유지합니다.₅₀인간 말초 혈액 단핵 세포의 값은 0.04~1.7nM입니다. 인테그라제-DNA ​​복합체로부터의 화합물의 긴 해리 반감기는 높은 저항 장벽에 기여합니다.—빅테그라비르는 2.1배의 EC만을 나타냅니다.₅₀G140S+Q148H 돌연변이에 대한 증가는 돌루테그라비르의 경우 4.3배, 랄테그라비르와 엘비테그라비르의 경우 100배 이상 증가했습니다. 빅테그라비르는 치료 적용 외에도 HIV 항레트로바이러스 치료법 제조 시 분석법 개발, 불순물 프로파일링, 품질 관리 테스트를 위한 참조 표준 역할을 합니다.

 

 제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	빅테그라비르
CAS 번호	1611493-60-7
분자식	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
분자량	449.38g/몰
물리적 형태	고체 분말
모습	흰색에서 황백색까지단단한
녹는점	>130°C(12월)
비등점	682.5 ± 55.0 °C (예상)
밀도	1.62 ± 0.1g/cm³(예상)
보관상태	건조 상태로 밀봉하고,-20°C 이하의 냉동고에 보관하세요.

애플리케이션

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비세틸라비르(BIC)는 HIV 치료에서 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드와 함께 고정 용량 요법에 사용하도록 승인된 2세대 인테그라제 연쇄 전달 억제제(INSTI)로, 시험관 내에서 야생형 바이러스와 1세대 약물 내성 균주 모두에 대해 강력한 항바이러스 활성을 입증했습니다.

 

합성 경로

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단계 1: 아세토니트릴(36mL) 및 아세트산(4mL)에 현탁된 1-(2,2-디메톡시에틸)-5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산(1-A, 3.15g, 10.0mmol)을 메탄술폰산(0.195mL)으로 처리합니다. 혼합물을 75°C로 가열합니다. 7시간 후, 원유 혼합물을 냉각하고 3일 동안 –10 °C에 보관합니다. 조 혼합물을 2시간 동안 75°C로 재가열한 후 냉각한 후 정제 없이 다음 단계에 사용합니다.

 

단계 2: 조 1-(2,2-디히드록시에틸)-5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산(단계 1의 조 혼합물로부터 16.8 mL, 약 4 mmol)을 (1S,3R)-3-아미노 시클로펜탄올(0.809 g, 8 mmol)과 혼합하고, 아세토니트릴(16.8 mL), 탄산칼륨(0.553 g, 4 mmol)으로 처리합니다. 반응 혼합물을 85°C로 가열하고 15분 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 16시간 동안 계속 교반합니다. HCl(50mL, 0.2M)을 추가하고 디클로로메탄으로 투명한 노란색 용액을 3회 추출합니다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축하여 노란색 고체를 얻는다. 디클로로메탄/헥산으로부터 원유 생성물을 침전시켜 원하는 중간체 15-B를 밝은 베이지색 분말로 생성합니다.

단계 3: 화합물 15-B(38mg, 0.12mmol)를 아세토니트릴 1mL에 녹이고, 2,4,6-트리플루오로벤질아민(34mg, 0.21mmol), HATU(50mg, 0.13mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(23mg, 0.18mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이후 LC-MS 분석을 통해 화합물 15-B의 완전한 소비 및 중간체 45-A의 형성이 확인되었습니다. 반응 혼합물을 사용하여 다음 단계를 진행합니다.

 

4단계: 이전 단계에서 얻은 조 반응 혼합물에 MgBr2(55mg, 0.30mmol)를 첨가합니다. 반응 혼합물을 50 °C에서 1시간 동안 교반한 후 10% HCl 수용액으로 산성화한 후 수상과 디클로로메탄 상으로 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 이동상으로 0.1% TFA를 함유하는 ACN/H2O를 사용하는 HPLC로 정제하여 화합물 45인 브리게티라비르를 생성합니다.

 

P조화학적A액션

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비세틸라비르는 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)에 의한 산화와 UDP-글루쿠로닐트랜스퍼라제 1A1(UGT1A1)에 의한 글루쿠로니산화를 통해 주로 간에서 제거됩니다. 결과적으로, 비세틸라비르의 혈청 노출이 크게 감소했기 때문에 UGT1A1 및 CYP3A4의 강력한 유도제(예: 리파마이신/항경련제)는 피해야 합니다. 다가 양이온을 사용한 킬레이트화는 흡수를 감소시킬 수 있습니다. 그렇지 않으면 약물-약물 상호작용이 거의 발생하지 않습니다.

 

새로운A에이즈 방지D양탄자

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빅테그라비르(BIC)는 새로운 인테그라제 억제제이며 길리어드 사이언스의 혁신적인 약물 빅타비(Biktarvy)의 구성 요소 중 하나입니다. 빅타비는 2018년 2월 7일 미국, 2018년 6월 20일 유럽연합에서 승인되었으며 3상 임상시험을 통해 효능과 안전성이 입증됐다. 오늘날 국제적인 HIV 치료는 "인테그라제 억제제" 시대에 완전히 진입했습니다.

 

2020년 8월 9일, 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)에서 개발 및 제조한 3-in-1 복합 정제 제제인 빅타비(Bicentel)는 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 인테그라제 연쇄 이동 억제제(INSTI) 비시타비르와 두 가지 HIV-1 뉴클레오시드 유사 역전사 억제제(NRTI)인 엠트리시타빈(FTC) 및 테노포비르 알라페나미드를 포함합니다. (TAF)—미국 국립의약품관리청(National Medical Products Administration)으로부터 판매 승인을 받았습니다.

 

비카게네비르 정제는 성인 HIV-1 감염자를 위한 초기 요법으로 사용할 수 있으며, 치료 실패 이력이 없고 BIC/FTC/TAF 구성요소와 관련된 내성 돌연변이 없이 3개월 이상 바이러스 억제(HIV RNA <50 복사본/mL)를 달성한 이전 치료 환자의 대체 요법으로 사용할 수 있습니다. Bicagenevir 정제는 신속한 치료 개시, 강력한 바이러스 억제, 더 높은 내성 장벽 제공, 우수한 장기 안전성 입증, 약물 상호작용 최소화, 투여 편리성으로 인해 HIV 감염자에게 이상적인 선택입니다.

 

바이센텔 정제는 2018년 2월 FDA 승인을 받아 미국에서 최초로 출시됐다. 불과 18개월 후, Gilead Sciences는 Bicentel 정제를 Chemicalbook China에 도입하여 중국의 HIV 치료를 세계에서 가장 진보된 치료법에 포괄적으로 도입하고 중국의 HIV 감염자에게 혜택을 주며 중국의 AIDS 예방 및 통제 노력을 위한 또 다른 강력한 도구를 제공했습니다.

 

문의하기

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