4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘

Model: 941685-26-3

4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸) 보호 유도체이며, 피리미딘 고리에 융합된 피롤 고리를 포함하는 융합 이환식 헤테로사이클입니다. 키나제 억제제 약물에서 두드러지게 나타나는 구조적 모티프입니다. 발견. 4번 위치의 전자 흡인 염소는 선택적 친핵성 방향족 치환(SNAr)을 위한 자리를 제공하여 다양한 아민 및 알콕시 치환기를 도입할 수 있습니다. 7 위치에서 SEM 그룹은 염기에 안정하고 산에 불안정한 보호 그룹 역할을 하여 온화한 조건에서 직교 탈보호를 허용합니다. 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 트리메틸실릴 소단위는 독특한 친유성 특성을 지닌 실릴 에테르를 도입하여 비극성 반응 매질에서 용해도를 향상시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 용이하게 합니다.

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제품 설명

4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 야누스 키나제(JAK) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC)에 대한 이중 억제 활성을 보유하는 룩소리티닙-보리노스타트 접합체 유도체의 설계 및 제조에 사용되는 주요 합성 중간체입니다. 다용도 화학 빌딩 블록인 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 골수섬유증 및 진성적혈구증가증의 치료에 사용되는 JAK1 및 JAK2의 강력한 억제제인 룩소리티닙(INCB028050/LY3009104)의 합성에서 필수적인 역할을 합니다. 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 또한 Baricitinib 불순물 31(약전 표준에 지정됨) 역할을 하여 단축된 신약 신청(ANDA)을 위한 분석 방법 개발, 방법 검증(AMV) 및 품질 관리(QC) 응용 분야에 없어서는 안 될 참조 표준입니다. 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 내의 트리메틸실릴 그룹은 다양한 반응 조건에서 화합물의 안정성과 호환성을 향상시켜 효율적인 조작 및 유도체화를 허용하고 다양한 화학 합성 작업흐름 전반에 걸쳐 유용성을 더욱 확대합니다.

제품 매개변수

매개변수	사양
CAS 번호	941685-26-3
분자식	C₁₂H₁₈ClN₃OSi
분자량	283.83g/몰
순도(HPLC)	≥98%(표준); 요청 시 ≥97% 이용 가능
물리적 형태	흰색~회백색 고체~무색 오일(시딩 시 고체화되는 것으로 보고됨)
비등점	368.3 ± 37.0 °C (예상)
밀도	1.17 ± 0.1g/cm³(예상)
pKa	3.00 ± 0.30(예상)
용해도	DMF, DMSO 및 유기 용매에 용해됨
보관상태	2~8°C의 불활성 대기(질소 또는 아르곤)에서

합성 경로

4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 염기로 수소화나트륨 및 알킬화 시약으로 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl)를 사용하여 시판되는 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 SEM 보호를 통해 제조됩니다.

절차(문헌 검증 프로토콜로부터):

1. 불활성 대기(질소 또는 아르곤)에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 무수 DMF에 용해시킵니다.

2. 수소화나트륨(NaH)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 교반하여 N-7 위치에서 양성자를 제거합니다.

3. 반응 혼합물을 0°C로 냉각합니다.

4. 냉각된 혼합물에 DMF에 용해된 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl) 용액을 천천히 첨가합니다.

5.완전한 전환이 이루어질 때까지(약 1~2시간) 결과 혼합물을 실온에서 저어줍니다.

6. 빙초산을 첨가하여 과잉 염기를 중화시켜 반응을 종결시킵니다.

7. 반응 혼합물을 순수한 물로 희석합니다.

8.에틸아세테이트로 생성물을 추출한다.

9.결합된 유기층을 포화 소금물로 세척합니다.

10. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거한다.

11.적절한 용리 시스템(예: 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 원유 생성물을 정제합니다.

12. 제품은 종자 결정을 첨가하면 결정화되어 흰색 결정을 생성하는 무색 오일로 얻어집니다.

응용 시나리오

1.Ruxolitinib API 제조

Ruxolitinib(Jakafi®)의 중추적인 빌딩 블록인 이 SEM 보호 중간체는 JAK1/JAK2 억제에 필요한 JAK 특이적 측쇄를 도입하기 위해 순차적인 탈보호, 아미노화 및 기능화를 거칩니다. 일반 제조업체에서는 API 동등성과 규정 준수를 보장하기 위해 일관된 고순도 재료가 필요합니다.

2.바리시티닙 API 제조

유사하게, 이 화합물은 바리시티닙(Olumiant®)의 핵심 중간체이며, SEM 탈보호 후 4위치에 바리시티닙 특이적 측쇄를 설치하는 병렬 합성 경로를 통해 진행됩니다.

3. 불순물 31 기준표준

이 화합물은 약전 표준에서 Baricitinib 불순물 31로 지정되어 있습니다. 분석 실험실, CRO 및 제네릭 제조업체는 이를 불순물 프로파일링, 방법 검증(AMV), 품질 관리(QC) 테스트, 바리시티닙 API 및 최종 의약품에 대한 강제 분해 연구를 위한 인증된 참조 표준으로 사용합니다.

4.JAK/HDAC 이중 억제제 연구

4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 룩소리티닙-보리노스타트 접합체 유도체의 설계 및 제조에 사용되며 JAK 및 HDAC의 이중 억제제로서의 잠재력이 조사되었습니다. 이는 두 경로가 모두 조절되지 않는 암 및 염증성 장애를 치료하기 위한 유망한 전략입니다.

5.지향적 리튬화 및 C-6 기능화

SEM 그룹은 유기리튬 염기를 사용하여 C-6 위치에서 오르토-리튬화를 허용한 후 알데히드, 케톤 또는 요오드로 친전자성 담금질하여 6-치환 피롤로피리미딘 유도체를 생성합니다. 이 기능을 통해 키나제 억제제 효능 및 선택성을 최적화하기 위한 SAR 연구가 가능해졌습니다.

6.친핵성 방향족 치환(SNAr) 라이브러리 합성

4번 위치에 염소 이탈기를 갖고 있는 전자가 부족한 피리미딘 고리는 1차 및 2차 아민, 알콕시드 및 티올과 SNAr 반응을 겪습니다. 생성된 4개 치환 제품은 BTK, EGFR 및 CDK 계열을 포함하여 JAK를 넘어 광범위한 키나제를 표적으로 하는 화합물 라이브러리를 구축하기 위한 스캐폴드 역할을 합니다.

7.ANDA / NDA 규제 서류 제출 지원

룩소리티닙 또는 바리시티닙에 대한 단축 신약 신청(ANDA)을 제출하는 제네릭 제조업체의 경우, 이 중간체(또는 그 불순물 표준 형식)는 분석 방법 검증 패키지의 중요한 구성 요소입니다. 이는 ICH Q2(R1) 준수 방법 검증의 일부로 시스템 적합성 테스트, 특이성 연구 및 불순물 프로파일링에 사용됩니다.

8.분석법 개발 및 검증

피롤로피리미딘 기반 API에 대한 HPLC 및 UPLC 방법을 개발, 검증 및 이전하는 데 사용됩니다. 선택성 평가, LOD/LOQ 결정, 정확성 및 정밀도 연구, 상업적 품질 관리를 위한 견고성 테스트를 지원합니다.

9. 프로세스 개발 및 규모 확대

제약 공정 화학자는 반응 최적화, 불순물 매핑 및 JAK 억제제에 대한 확장 가능한 상업적 제조 경로 개발을 위해 이 중간체를 사용합니다. 코스퍼팜은 실험실에서 파일럿 플랜트까지 원활한 확장을 위해 특성화 데이터 및 프로세스 지원을 제공합니다.

10.강제 분해 연구

공정 관련 불순물의 형성을 모니터링하고 JAK 억제제 제제에 대한 분석 방법의 안정성 표시 능력을 확인하기 위해 강제 분해 연구(산화, 열, 광분해, 가수분해 및 염기성/산성 스트레스 조건)에서 불순물 마커로 사용됩니다.

제품 품질 보증

코스퍼팜은 의약품 중간체 제조 및 참조 표준 응용 분야 모두의 엄격한 기대를 충족하는 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 대한 포괄적인 품질 보증 시스템을 구축했습니다.

철저한 분석 특성화. 각 생산 배치는 HPLC 순도(≥98%, 표준 등급, 전체 크로마토그래피 추적성 및 통합 요약 포함), 외관 검증(백색에서 회백색 고체), 해당하는 경우 1H NMR 및 MS 분자 동일성 확인 등 다양한 기법의 분석 출하 테스트를 거칩니다. 물성 검증(굴절률, 밀도 기준)은 정해진 사양에 따라 수행됩니다.

보유 샘플을 통한 전체 배치 추적성. 원료 조달(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 SEM-Cl은 자격을 갖춘 공급업체에서 공급)부터 SEM 보호, 정제, 결정화, 건조 및 최종 포장까지 모든 단계가 완벽하게 문서화되고 추적 가능합니다. 각 배치는 Cosperpharm 품질 절차에 따라 유지되는 충분한 보유 샘플과 함께 고유한 로트 번호를 받습니다.

안정성 모니터링 프로그램. 코스퍼팜은 이 화합물에 대해 권장되는 보관 조건에서 지속적인 안정성 연구를 수행합니다. 즉, 불활성 대기 하에서 2~8°C에서 장기 보관하고 대표 배치에 대해 가속 안정성 연구(40°C / 75% RH)를 수행합니다. 안정성 요약은 고객 규제 제출을 지원하는 데 사용할 수 있는 전체 데이터 패키지와 함께 정기적으로 업데이트됩니다. 유효기간: 권장 보관 시 2년.

규제 제출을 위한 문서 준비가 완료되었습니다. 모든 배송에는 배치별 순도 및 특성 데이터가 포함된 분석 인증서(COA), 물질안전보건자료(SDS), 국제 배송을 위한 세관 문서가 포함됩니다. 룩소리티닙, 바리시티닙 또는 기타 피롤로피리미딘 기반 API에 대한 ANDA 또는 NDA 서류를 준비하는 고객을 위해 코스퍼팜은 요청 시 DMF 지원 문서 패키지, 방법 검증 보고서, 안정성 데이터 및 맞춤형 품질 계약을 제공합니다.

고객이 주도하는 품질 감사. 자격을 갖춘 고객은 코스퍼팜의 제조, 품질 관리 및 문서화 시설을 감사할 수 있습니다. 감사 일정을 잡으려면 규제팀에 문의하세요. ISO 규정 준수 문서는 요청 시 제공됩니다.