타피나로프

타피나로프는 성인의 경증~중등도 판상 건선 치료용으로 승인된 최초의 국소 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 작용제이며, 25년 만에 이 적응증에 대한 새로운 작용 메커니즘을 갖춘 최초의 비스테로이드성 국소 치료법이다. 소분자 스틸벤 유도체인 타피나로프는 Candida Tropicalis, Cryptococcus neoformans 및 Aspergillus fumigatus에 대한 항진균 특성을 포함하여 다양한 생물학적 활성을 나타냅니다. 타피나로프의 AhR 작용제 활성은 전임상 및 임상 연구 모두에서 검증되었으며, 각질세포에서 IL-17A 발현을 감소시키고 면역 반응을 조절함으로써 피부 염증을 해결하는 능력이 입증되었습니다. 제약 품질 관리 측면에서 Tapinarof 및 관련 물질은 분석 방법 개발, 불순물 프로파일링 및 규제 제출을 위한 필수 참조 표준 역할을 합니다. 타피나로프의 독특한 구조적 특징— 특히 레조르시놀 부분과 결합된 스틸벤 코어— AhR에 대한 높은 친화력 결합을 촉진하는 견고한 평면형 지지체를 제공하여 이 화합물을 피부과 약물 발견의 귀중한 도구이자 차세대 AhR 표적 치료제 개발을 위한 벤치마크로 만듭니다.

제품 매개변수

애플리케이션

GSK2894512로도 알려진 타피나로프(상품명: Vtama)는 GlaxoSmithKline에 의해 발견되었으며 2020년 Dermavant Sciences(Riovant Chemical Book Sciences의 자회사)에 라이선스가 부여되었습니다. Tapinarof는 성인의 판상 건선 치료용으로 승인된 혁신적인 국소 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 작용제입니다.

합성 경로

베네네모드의 합성은 신남알데히드(14.1)와 케톤 14.2의 알돌 축합으로 시작되어 다음을 생성합니다.α,β,γ,δ-불포화 케톤 14.3. 신남알데히드(14.1)는 디에틸 말로네이트와 마이클 첨가를 통해 케톤 14.4로 전환되며 수율은 62%입니다. 14.4의 가수분해로 말론산 유도체 14.5가 생성된다. 고온에서 염기로 14.5를 처리하면 말론산 분자의 탈카르복실화가 유도됩니다. 이어서, 산성 조건 하에서 메틸 에스테르가 형성되고 클라이젠 축합 반응이 이어져 고리형 디케톤 14.6을 얻습니다. 이 세 단계에 걸쳐 전체 수율은 79%입니다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH)을 사용하여 14.6을 염소화하면 두 번째 중간 거울상 이성질체 혼합물 14.7이 96%의 수율로 생성됩니다. 고리형 클로로디케톤 14.7을 테트라에틸 클로라이드로 처리하면 베넨모드 14가 86% 수율로 생성됩니다.

B활동성

타피나로프(GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505)는 불멸화 케라티노사이트(HaCaT)에서 AhR의 핵 전위를 유도할 수 있는 아릴탄화수소 수용체(AhR)에 대한 천연 리간드이며 EC 값은 0.16 nM입니다. Tapinarof는 또한 CD⁴⁺T 세포에서 용량 의존적으로 세포사멸을 유도하며 IC50값은 5.2μM입니다.

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