아비박탐 INT 1

(2S,5R)-에틸 5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카르복실레이트 옥살레이트 또는 (2S,5R)-벤질옥시아미노피페리딘-2-카르복실산 에틸 옥살레이트로도 알려진 Avibactam INT 1(CAS 1416134-48-9)은 피페리딘 카르복실산염 부류에 속하는 키랄 유기 화합물입니다. 이 화합물은 분자식 C₁₇H₂₄N₂O₇ 및 분자량 368.39g/mol을 갖는 고기능성 피페리딘 유도체의 옥살산염입니다. 이는 일반적으로 98%~99% 범위의 순도에서 흰색부터 회백색 고체로 공급됩니다.

의약품 제조에서 Avibactam INT 1은 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 요로 감염 치료를 위해 ceftazidime-avibactam(상표명 Avycaz)과 같은 세팔로스포린과 함께 사용되는 세계적으로 승인된 비β-락탐 β-락타마제 억제제인 Avibactam 나트륨 생산에서 핵심 합성 중간체 및 공정 관련 불순물로서 대체할 수 없는 역할을 합니다. (cUTI) 및 다제 내성 그람 음성 병원체로 인한 병원 획득 세균성 폐렴(HABP/VABP)이 있습니다.

Avibactam은 가수분해에 안정적인 효소와 공유 결합 부가물을 형성하여 Ambler 클래스 A(확장 스펙트럼 β-락타마제, ESBL 및 KPC 카바페네마제 포함), 클래스 C(AmpC) 및 일부 클래스 D(OXA) 세린 β-락타마제의 활성을 비가역적으로 억제합니다.  구체적으로, β-락타마제 세린 잔기는 Avibactam의 아미드 결합에 친핵성 공격을 수행하여 고리 열림과 효소-억제제 복합체의 형성을 유도합니다. 이 복합체는 천천히 가역적이어서 효소를 장기간 동안 크게 억제된 상태로 유지합니다.  비β-락탐 구조 지지체인 Avibactam INT 1은 결핵균 및 기타 내성 병원체로부터 β-락타마제를 비가역적으로 억제하여 내성 세균 감염에 대한 파트너 항생제(예: ceftazidime)의 활성을 회복시킵니다.

품질 관리에서 Avibactam INT 1은 규제 지침을 준수하는 상세한 특성 분석 데이터(NMR, HPLC, MS)와 함께 Avibactam Impurity 27, Impurity 51 및 Impurity 9로 공급됩니다.  이는 Avibactam 함유 의약품에 대한 분석 방법 개발, 방법 검증(AMV), 품질 관리(QC) 및 약식 신약 신청(ANDA) 제출에 널리 사용됩니다.

정밀 화학 합성에서 Avibactam INT 1은 제약 개발을 위한 연구 화학물질로 광범위하게 사용되며, 더 복잡한 디아자비시클로옥탄 유도체를 구성하기 위한 유기 빌딩 블록, API 제조를 위한 공정 개발 중간체, 불순물 프로파일링을 위한 참조 물질 역할을 합니다.

제품 매개변수

합성 경로

Avibactam INT 1의 제조를 위한 문서화되고 확장 가능한 산업 합성 절차에는 이민 중간체의 입체선택적 환원과 그에 따른 옥살산염 형성이 포함됩니다. 교반 장치와 온도계가 장착된 2000mL 4구 플라스크에서 다음 절차를 수행했습니다.

1단계: 입체선택적 축소

● 에틸 아세테이트(500g) 및 5-벤질옥시이미노피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(110.0g, 0.4mol)를 플라스크에 넣었습니다.

● 반응 시스템을 -20°C ~ -15°C로 냉각했습니다.

● 진한 황산(201.0g, 2.0mol)을 온도를 유지하면서 천천히 적가하였다.

● 첨가가 완료된 후 혼합물을 -20°C에서 추가로 1시간 동안 교반했습니다.

● 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(190.0g, 0.9mol)를 -20°C에서 조금씩 첨가하고 온도를 -20°C에서 -15°C 사이로 유지하고 반응물을 5시간 동안 교반했습니다.

● 완료 후 온도를 0°C 이하로 조절하고 물(200g)을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭하였다.

● 혼합물을 암모니아수를 사용하여 pH 7~8로 중화했습니다.

● 유기층을 분리하고 포화식염수(100g)로 2회 세척한 후 농축하여 용매를 회수하였다.

2단계: 옥살산염 형성

● 잔류물에 에틸아세테이트(320g)와 메탄올(160g)을 첨가하였다.

● 옥살산이수화물(52.0g, 0.42mol)을 투입하였습니다.

● 혼합물을 45°C로 가열하고 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 여과했습니다.

● 필터 케이크를 에틸 아세테이트/메탄올(2:1, 100g)의 혼합 용매에 이어 에틸 아세테이트(50g)로 세척했습니다.

● 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 단일 이성질체인 (2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트(Avibactam INT 1)를 얻었습니다. 수율은 96.3g(65.4%)이고 키랄 HPLC 순도는 99.6%입니다.

응용 시나리오

1.Avibactam Sodium의 산업용 API 제조

CMO(계약 제조 조직)는 항생제 내성 감염에 대한 글로벌 시장에 공급하기 위해 Avibactam 나트륨의 GMP 생산을 확대하고 있습니다. Avibactam INT 1은 Avibactam 나트륨에 대한 다단계 합성 경로에서 중요한 중간체 및 공정 관련 불순물입니다. 팀은 제조 공정 중 공정 중 관리(IPC) 매개변수로서 중간 배치에서 Avibactam INT 1의 함량을 모니터링합니다. 최종 정제 및 결정화 단계는 최종 API의 잔류 Avibactam INT 1 수준이 엄격한 ICH 및 규제 불순물 사양을 충족하도록 최적화되었습니다. NMR, 키랄 HPLC 및 MS를 포함한 전체 특성화 데이터는 공정 검증 및 규제 서류 제출(IND, NDA, ANDA)을 위해 제공됩니다.

2.품질관리를 위한 불순물기준(QC)

제약 QC 실험실에서는 Avibactam 나트륨 API 배치의 품질 관리를 위한 HPLC-MS 방법을 개발하고 있습니다. Avibactam INT 1은 규제 지침을 준수하는 포괄적인 특성 분석 데이터(NMR, HPLC, GC, MS)와 함께 Avibactam Impurity 27로 공급됩니다. 참조 표준은 검량선을 준비하고, 시스템 적합성 매개변수를 설정하고, Avibactam 원료의약품에서 공정 관련 불순물을 검출하고 정량화하기 위한 분석 방법을 검증하는 데 사용됩니다. 검증된 분석법은 배치 출하 테스트, 안정성 연구, 불순물 프로파일링을 위해 구현되어 ICH 가이드라인과 시장 승인을 위한 규제 요건을 준수합니다.

3. ANDA 제출을 위한 제네릭 의약품 개발

제네릭 제약 회사는 세프타지딤-아비박탐 복합제에 대한 단축 신약 신청(ANDA)을 개발하고 있습니다. 규제 기관에 제출하려면 Avibactam INT 1과 같은 공정 관련 불순물의 식별 및 제어를 포함한 포괄적인 불순물 프로파일링이 필요합니다. 팀에서는 전체 COA, 안정성 데이터 및 특성 분석 스펙트럼이 포함된 불순물 참조 표준으로 Avibactam INT 1을 구입합니다. 참조 표준품은 안정성 표시 방법을 개발 및 검증하고, 안정성 샘플의 불순물을 식별 및 정량화하며, 제네릭 의약품에 대한 불순물 허용 기준을 설정하여 해당 제품이 안전하고 효과적이며 브랜드 RLD(참조 등록 의약품)와 동등함을 보장하는 데 사용됩니다.

4. 신규 β-락타마제 억제제에 대한 구조-활성 관계(SAR) 연구

항균 약물 발견 연구팀은 새로운 카바페넴분해효소 변이체(예: KPC, NDM, OXA-48)에 대해 활성을 갖는 차세대 디아자비사이클로옥탄(DBO) β-락타마제 억제제를 개발하고 있습니다. Avibactam INT 1을 핵심 지지체로 사용하여 팀은 5 위치(벤질 탈보호 후 2차 아민을 통해)에서 유도체화를 수행하고 2 위치(에스테르 가수분해 및 후속 기능화를 통해)에서 변형을 수행합니다. 생성된 새로운 DBO 화합물은 클래스 A, C 및 D 세린 β-락타마제를 포함하여 임상적으로 관련된 효소 패널에 대해 β-락타마제 억제 효능(IC₅₀)을 평가합니다. SAR 연구는 광범위한 스펙트럼 활동에 필요한 주요 구조적 특징을 식별하고 저항 메커니즘을 극복하는 데 도움을 주어 전임상 개발 후보 선택을 안내합니다.

5. DBO 항생제의 공정 개발 및 경로 탐색

공정 화학 그룹은 Avibactam INT 1이 핵심 중간체인 새로운 DBO β-락타마제 억제제에 대한 확장 가능한 합성 경로를 개발하고 있습니다. 팀에서는 이민 환원 단계에서 최적의 입체선택성과 수율을 달성하기 위해 다양한 환원제(NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN 등)와 반응 조건을 스크리닝합니다. 반응 메커니즘을 이해하고 최적의 온도와 시약 첨가 속도를 식별하기 위해 동역학 연구가 수행됩니다. 최종 최적화 프로세스는 일관되게 높은 수율(>65%)과 키랄 순도(>99% de)로 Avibactam INT 1을 생산하고, 이 프로세스는 파일럿 플랜트 및 상업적 규모 제조로 성공적으로 확장되어 임상 시험을 위한 새로운 DBO 억제제의 비용 효율적인 생산을 가능하게 합니다.

6. 강제 분해 및 안정성 연구

제약분석연구그룹에서는 잠재적인 분해산물을 식별하고 약물의 분해경로를 규명하기 위해 아비박탐 나트륨 원료의약품에 대한 강제분해 연구를 수행하고 있다. Avibactam INT 1은 스트레스 안정성 연구에서 가수분해 또는 산화 분해 산물을 검출하고 식별하기 위한 잠재적 분해 산물 또는 부산물 마커로 사용됩니다. 분취 HPLC를 사용하여 분해 산물을 분리한 후 LC-MS/MS 및 NMR 분광학으로 특성을 분석합니다. 확인된 분해 산물은 사양 한계를 업데이트하고, 안정성 샘플 추세를 모니터링하고, 안정성 표시 분석법을 개발하고, 규제 제출을 지원하고, 약물의 유효 기간을 설정하는 데 사용됩니다.

7. 약전 규정 준수를 위한 키랄 분석법 개발

제약 분석 실험실에서는 Avibactam 나트륨 중간체 배치에서 (2S,5R)-Avibactam INT 1 및 해당 (2S,5S) 부분입체이성질체 불순물을 동시에 측정하기 위한 키랄 HPLC 분석법을 개발하고 있습니다. Avibactam INT 1(표적 이성질체) 및 (2S,5S) 불순물 참조 표준물질(사용 가능한 경우)은 키랄 분리 조건(컬럼 유형, 이동상 조성, 유속, 컬럼 온도)을 최적화하는 데 사용됩니다. 검증된 키랄 방법은 중간 생산에서 Avibactam INT 1의 부분입체이성질체 순도를 모니터링하고 (2S,5S) 이성질체 함량이 다운스트림 API 제조 사양을 충족하는지 확인하는 데 사용됩니다. 이 방법은 Avibactam 약물 물질에 대한 규제 품질 관리 패키지의 일부로 문서화되어 제출됩니다.

8. 항결핵제 시너지 연구

약물 내성 결핵에 대한 새로운 치료법을 조사하는 연구 기관에서는 결핵균 임상 분리주에 대한 Avibactam(Avibactam INT 1에서 파생)과 meropenem 간의 시너지 효과를 평가하고 있습니다. 이 연구에서는 Avibactam INT 1을 시험관 민감성 테스트용 Avibactam을 준비하기 위한 연구용 화학물질로 사용합니다. 체커보드 분석을 수행하여 조합의 FICI(부분 억제 농도 지수)를 결정하고, 시간에 따른 살균 활성을 평가하기 위해 시간 사멸 분석을 수행합니다. 결과는 아비박탐과 메로페넴의 일부 내성 분리주에 대한 시너지 효과를 입증해, 약물 내성 결핵 치료를 위한 복합제의 추가 전임상 개발을 뒷받침합니다.

코스퍼팜의 품질보증

각 배치는 다음을 수행합니다.

● 가스 크로마토그래피(GC) – 순도 ≥97.0%

● 비수성 적정 – 순도 ≥97.0%

● 굴절률 – 확증적 분석

● ¹H NMR – 구조 검증

● 성상 – 무색~연황색~연황색의 투명한 액체

모든 배송에는 포괄적인 COA, MSDS(전체 GHS 정보 포함) 및 원산지 증명서가 함께 제공됩니다.

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우리는 귀하의 연구 및 개발 요구 사항을 지원하기를 기대합니다. Avibactam INT 1(CAS1416134-48-9)에 대해 질문이 있거나 견적을 요청하고 싶다면 주저하지 말고 문의해 주세요. 당사의 영업 및 기술 지원 팀이 귀하를 도와드릴 준비가 되어 있습니다.