트라메티닙

트라메티닙(GSK1120212)은 MAPK/ERK 경로에 의해 유발되는 흑색종 및 기타 암 치료용으로 승인된 경구 생체 이용 가능 MEK1/2 억제제입니다. Trametinib은 B-RAF 및 C-RAF에 의해 유발된 MEK1 및 MEK2의 인산화를 높은 효능으로 억제합니다. API로서 Trametinib은 일관된 치료 효능을 보장하기 위해 엄격한 품질 관리하에 제조됩니다. Trametinib은 METTL3 발현을 억제하고 RCAN1 m6A 변형을 정상화하여 MEK 억제 이상의 효과를 보여줍니다. 제약 품질 관리에서 Trametinib 참조 표준품은 분석 방법 개발, 방법 검증 및 ANDA 애플리케이션에 사용됩니다. Trametinib의 낮은 수용성으로 인해 디메틸 설폭사이드 용매화물 형태(HY-10999A)가 더 일반적으로 사용됩니다.

제품 매개변수

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매개변수	사양
제품명	트라메티닙
CAS 번호	871700-17-3
분자식	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
분자량	615.39g/몰
녹는점	300~301°C
밀도	1.74
용해도	DMSO에 용해됨(최대 20mg/mL)
pKa	14.76 ± 0.70(예상)
물리적 형태	흰색 고체
보관상태	–20°C

생체 활성

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트라메티닙(GSK1120212)는 IC50이 0.92nM/1.8nM인 매우 특이적이고 강력한 MEK1/2 억제제이며 c-Raf, B-Raf 또는 ERK1/2에 대해 억제 활성을 나타내지 않습니다.

 

In V이트로S공부

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트라메티닙 GSK1120212는 다양한 Raf 및 MEK 아형에 대해 0.92nM~3.4nM 범위의 IC50 값으로 MBP의 인산화를 억제합니다. GSK1120212는 c-Raf, B-Raf, ERK1 또는 ERK2의 키나제 활성에 대한 억제 효과를 나타내지 않습니다. 추가적으로, 이는 다른 98개 키나제에 대해 약한 억제 활성을 나타냅니다. GSK1120212는 구성적으로 활성인 B-Raf 돌연변이를 보유하고 있는 인간 결장암 세포주, 특히 HT-29 및 COLO205 세포에 대한 강력한 억제 효과를 보여줍니다. 이들 두 세포주는 각각 0.48nM 및 0.52nM의 IC50 값으로 GSK1120212에 대해 가장 높은 민감도를 나타냅니다. K-Raf 돌연변이가 있는 세포주는 GSK1120212에 대해 다양한 민감도를 나타내며 IC50 범위는 2.2~174nM입니다. 대조적으로, COLO320DM 세포는 야생형 B-Raf와 K-Ras를 모두 보유하여 10μM만큼 높은 농도에서도 GSK1120212에 대한 저항성을 나타냅니다. GSK1120212로 24시간 동안 처리하면 G1 단계의 모든 민감한 세포주에서 세포 주기 정지가 유도됩니다. 이에 따라 GSK1120212는 대부분의 결장암 세포주에서 p15INK4b 및/또는 p27KIP1의 발현 수준을 증가시킵니다. 또한, GSK1120212는 HT-29 및 COLO205 세포에서 세포사멸을 유도하며, COLO205 세포는 더 높은 민감도를 나타냅니다. GSK1120212는 말초혈액 단핵구에 의한 종양괴사인자-α와 인터루킨-6의 생성을 억제합니다.

 

~ 안에V아이보 연구

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GSK1120212를 0.3mg/kg 또는 1mg/kg의 용량으로 14일 동안 1일 1회 경구 투여하면 HT-29 종양이 효과적으로 억제되며, 1mg/kg 용량에서는 종양 성장이 완전히 억제됩니다. 암 조직에서 GSK1120212 1mg/kg의 단일 경구 투여는 ERK1/2 인산화를 완전히 억제하고 14일 후에 p15INK4b 및 p27KIP1의 발현 수준을 증가시킵니다. COLO205 종양 모델에서 GSK1120212의 0.3mg/kg 용량은 종양 성장을 억제하는 데 충분했지만, 1mg/kg 용량은 생쥐의 2/3에서 종양 크기를 감지할 수 없는 수준으로 줄였습니다. GSK1120212의 0.1mg/kg 용량은 루이스 쥐 또는 DBA1/J 쥐에서 보조제 유발 관절염(AIA)과 제2형 콜라겐 유발 관절염(CIA)을 완전히 억제했습니다.

 

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