tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트

tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(CAS 2212021-59-3), 일컬어 (4S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 경구적으로 생물학적으로 이용 가능한 소분자 약물의 합성에서 복잡한 헤테로고리 중간체입니다. 이 화합물의 분자식은 C2₀H2₇FN₄O2이고 분자량은 374.45g/mol이며, 일반적으로 회백색에서 노란색 고체로 98~99%의 순도로 공급됩니다.

의약 화학에서 tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 업계 최초의 1일 1회 경구용 비펩티드인 오르포글리프론(이전 LY3502970) 합성의 핵심 중간체로 인식됩니다. 제2형 당뇨병 및 비만 치료를 위해 개발된 GLP-1 수용체 작용제. 이 화합물의 입체화학적으로 정의된 피라졸로[4,3-c]피리딘 코어는 4-플루오로-3,5-디메틸페닐 치환기와 결합되어 펩타이드 기반 작용제와 관련된 대사적 책임을 피하면서 높은 친화력과 선택성으로 GLP-1 수용체와 결합하도록 설계되었습니다. GLP-1 경로는 대사 질환 치료의 초석이기 때문에 주사 없이 GLP-1의 활성화를 모방할 수 있는 중간체에 대한 수요가 높습니다.

제약 연구에서 tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 Orforglipron의 품질 관리 및 규제 제출에 사용되는 인정된 불순물 참조 표준인 Orforglipron Impurity 27로도 공급됩니다. BOC(tert-부틸옥시카르보닐) 보호 그룹을 사용하면 이 분자를 다단계 합성에 직접 통합하여 조기 부반응을 피할 수 있습니다. 페닐 고리의 4 위치에 있는 불소 원자는 단순한 치환기가 아닙니다. 이는 pKa와 친유성을 조절하여 생체 이용률을 향상시키는 현대 약물 설계의 전략적 요소입니다.

공정 화학에서 tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 중요한 구성 요소입니다. BOC 그룹을 사용하면 화학자는 합성 초기에 코어를 설치할 수 있고, 자유 아민(탈보호 시)은 후기 단계 다양화를 위한 핸들 역할을 하여 약물 후보의 신속한 반복을 가능하게 합니다. 또한 이 화합물의 잘 정의된 3차원 구조는 항염증제 및 항암제 발견을 포함한 다른 치료 적응증을 위한 새로운 헤테로고리 지지체 개발을 위한 다용도 플랫폼을 제공합니다.

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자주 묻는 질문(FAQ)

Q1: tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트의 주요 용도는 무엇입니까?

A: 이는 주로 제2형 당뇨병 및 비만을 위한 경구용 비펩타이드 GLP-1 수용체 작용제 Orforglipron(LY3502970)의 주요 합성 중간체로, 분석 방법 개발 및 품질 관리를 위한 Orforglipron Impurity 27 참조 표준으로, 기타 피라졸로피리딘 기반 약물 발견 프로그램을 위한 키랄 빌딩 블록으로 사용됩니다.

Q2: 이 화합물은 어떻게 보관해야 합니까?

A: 빛과 습기로부터 보호되는 불활성 분위기(질소 또는 아르곤) 아래 밀봉된 밀폐 용기에 2~8°C로 보관하세요. 장기간(>12개월) 보관하려면 -20°C에서 유지하십시오. 반복적인 동결-해동 주기를 피하십시오. 가능하면 일회용 부분으로 나누어서 사용하십시오.

응용 시나리오

1. 오르포글리프론 API 제조

제약 제조 시설에서는 임상 공급을 위해 Orforglipron(LY3502970)의 GMP 생산을 확대하고 있습니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 다단계 합성에서 핵심 합성 중간체입니다. Boc 보호된 중간체는 탈보호(TFA/DCM)를 거쳐 카르복실산 파트너와 아미드 커플링을 거쳐 최종적으로 예비 HPLC로 정제되어 API 순도 사양을 달성합니다. 이 프로세스는 규제 당국에 제출하는 의약품 마스터 파일(DMF)의 일부로 문서화되고 검증됩니다.

2. 오르포글리프론 불순물 27 품질관리 기준표준

제약 QC 실험실에서는 Orforglipron API 배치의 품질 관리를 위한 HPLC-MS 방법을 개발하고 있습니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 규제 지침을 준수하는 전체 특성 분석 데이터(NMR, HPLC, GC, MS)와 함께 Orforglipron Impurity 27로 공급됩니다. 참조 표준은 검량선을 준비하고, 시스템 적합성 매개변수를 설정하고, 이 공정 관련 불순물을 검출하고 정량화하기 위한 분석 방법을 검증하는 데 사용됩니다. 검증된 방법은 배치 출시 테스트 및 안정성 연구를 위해 구현되어 ICH 지침 및 시장 승인을 위한 규제 요구 사항을 준수합니다.

3. ANDA 제출을 위한 제네릭 의약품 개발

제네릭 제약 회사는 Orforglipron 함유 의약품에 대한 단축 신약 신청(ANDA)을 개발하고 있습니다. 규제 제출에는 Orforglipron Impurity 27과 같은 공정 관련 불순물의 식별 및 제어를 포함한 포괄적인 불순물 프로파일링이 필요합니다. 팀은 전체 COA, 안정성 데이터 및 특성화 스펙트럼. 참조 표준품은 안정성 표시 방법을 개발 및 검증하고, 안정성 샘플의 불순물을 식별 및 정량화하며, 불순물 허용 기준을 설정하여 브랜드 참조 등록 의약품(RLD)과의 동등성을 보장하는 데 사용됩니다.

4. 새로운 GLP-1 수용체 작용제 리드 최적화

의약화학 팀은 약동학 프로파일이 개선된 새로운 비펩티드 GLP-1 수용체 작용제 라이브러리를 개발하고 있습니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 코어 지지체 역할을 합니다. 연구팀은 Boc 탈보호 후 아민 치환체를 체계적으로 수정하여 5 위치의 구조 활성 관계(SAR)를 탐색하는 동시에 3-아미노 그룹도 유도체화했습니다. 생성된 화합물은 GLP-1 수용체 결합 친화도(IC₅₀), cAMP 축적 효능(EC₅₀) 및 기능적 선택성(β-arrestin 동원)에 대해 스크리닝됩니다. 효능과 경구 생체 이용률이 향상된 납 화합물이 전임상 개발을 위해 확인되었습니다.

5. 피라졸로피리딘 중간체에 대한 공정 개발 및 경로 정찰

공정 화학 그룹은 새로운 피라졸로피리딘 기반 약물 후보를 위한 확장 가능한 합성 경로를 개발하고 있습니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 참조 중간체로 사용하여 팀은 수율, 순도 및 확장성을 최적화하기 위해 다양한 결합 조건과 보호기 전략을 스크리닝합니다. 반응 메커니즘을 이해하고 최적의 온도, 시간 및 시약 화학량론을 식별하기 위해 동역학 연구가 수행됩니다. 최종 최적화 프로세스는 파일럿 플랜트 및 상업 규모 제조로 성공적으로 확장되어 임상 시험을 위한 새로운 약물 후보의 비용 효과적인 생산을 가능하게 합니다.

6. Orforglipron 제제에 대한 안정성 표시 방법 검증

의약품 개발팀은 잠재적 분해 산물을 식별하고 유효 기간 사양을 설정하기 위해 오르포글리프론 함유 경구 제제에 대한 강제 분해 연구를 수행하고 있습니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(Orforglipron 불순물 27)는 스트레스 조건(산, 염기, 열, 산화)에서 이 불순물을 생성할 수 있는 분해 경로를 모니터링하기 위한 마커로 사용됩니다. 안정성 표시 방법은 불순물 참조 표준을 사용하여 검증되며, 그 결과는 규제 신청을 뒷받침하는 상용 의약품의 유효 기간 규격 및 보관 조건을 설정하는 데 사용됩니다.

7. 입체화학적 순도 제어를 위한 키랄 방법 개발

제약 분석 실험실에서는 중간 배치에서 (4S)-tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(표적 이성질체) 및 해당 (4R)-부분입체 이성질체 불순물을 동시에 측정하기 위한 키랄 HPLC 방법을 개발하고 있습니다. 표적 이성질체 참조 표준물질과 관련 부분입체이성질체(사용 가능한 경우)는 키랄 분리 조건(컬럼 유형, 이동상 조성, 유속, 컬럼 온도)을 최적화하는 데 사용됩니다. 검증된 키랄 방법은 생산 시 중간체의 입체화학적 순도를 모니터링하고 부분입체이성질체 함량이 다운스트림 API 제조 사양을 충족하는지 확인하여 규제 제출 및 품질 보증을 지원하는 데 사용됩니다.

8. 분석법 이전을 위한 QC 실험실 간 교차 검증

여러 제조 현장을 보유한 제약 회사에서는 QC 실험실 간 분석 방법에 대한 교차 검증이 필요합니다. tert-부틸(S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 참조 표준은 방법 이전 연구를 위해 각 QC 현장에 배포됩니다. 참조 표준은 새로운 HPLC 컬럼의 적격성을 검증하고, 기기를 교정하고, 모든 제조 위치에서 일관된 불순물 정량을 보장하는 데 사용됩니다. 교차 검증 결과는 분석법 이전 보고서에 문서화되고 규제 PAC(승인 후 변경) 문서의 일부로 제출되어 규제 준수 및 공급망 연속성을 보장합니다.

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