2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴

Model: 1187595-85-2

생성물은 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴이며, 아제티딘 고리의 3위치에 고리외 탄소-탄소 이중 결합이 있고 아제티딘 고리의 1위치에 에틸술포닐 치환기가 있는 불포화 4원 아제티딘 유도체입니다. 구조적으로, 분자는 변형된 아제티딘 헤테로사이클, 외향 이중 결합을 통해 전자 비편재화에 참여하는 공액 니트릴 그룹(-C=N), 수용성 및 대사 안정성을 향상시키는 설폰아미드 유형 에틸설포닐 부분(-SO2Et)의 세 가지 기능적 요소를 통합합니다. 공액 니트릴-알켄 시스템, 특히 3-일리덴아세토니트릴 모티프는 친핵체와의 공액 첨가(마이클 첨가)에 매우 민감한 친전자성 탄소를 도입합니다. 아제티딘 질소의 에틸설포닐 그룹은 이중 목적을 수행합니다. 고리 질소를 보호하는 동시에 강력한 전자 흡인 효과를 통해 2-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴의 전체 물리화학적 프로필을 조절합니다. 긴장된 고리, 결합된 친전자체 및 술포닐 손잡이의 정확한 조합은 선택적 JAK 억제제 합성에서 주요 제약 중간체로서 화합물의 중심 역할을 뒷받침합니다.

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제품 설명

2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴은 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 및 원형 탈모증 치료용으로 승인된 야누스 키나제 1(JAK1) 및 JAK2의 선택적 경구 억제제인 바리시티닙(Olumiant®)의 산업적 합성에서 중추적인 제약 중간체 및 공정 관련 불순물입니다. 바리시티닙 제조 경로에서 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴은 피라졸 함유 친핵체와 접합체 첨가를 거쳐 JAK 결합 친화력 및 선택성에 필수적인 아제티딘 측쇄를 설치합니다. 따라서 핵심 Michael 첨가 파트너인 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴은 아제티딘 고리 시스템을 바리시티닙 분자 구조로 가져오는 화학적 관문을 나타내며, 이는 친환경적이고 비용 효과적인 합성 경로를 사용하여 산업 규모를 확대하는 데 최적화된 변환입니다. 규제 상황에서 2-(1-(에틸설포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴은 여러 약전 및 상업용 참조 표준 카탈로그에서 공식적으로 바리시티닙 불순물 A, 바리시티닙 불순물 20, 바리시티닙 불순물 93으로 지정되어 분석 방법 개발, 방법 검증(AMV), 품질 관리(QC) 테스트, 강제 분해 연구 및 약식 신규에 필수적인 참고 자료가 됩니다. 일반 바리시티닙 제조업체에 대한 의약품 신청(ANDA) 서류입니다.

제품 매개변수

매개변수	사양
CAS 번호	1187595-85-2
분자식	C₇H₁₀N₂O₂S
분자량	186.23g/몰
순도(HPLC)	≥98%(산업 등급); ≥95%(참고표준등급)
물리적 형태	단단한
모습	회백색 내지 연황색의 결정성 고체
녹는점	67~69°C
비등점	360.8 ± 52.0 °C (예상)
밀도	1.33 ± 0.1g/cm³(예상)
pKa	−8.49 ± 0.20(예측)
용해도	DMSO에 약간 용해되고, 메탄올에 약간 용해됩니다.
안정	권장 조건에서 안정적
보관상태	건조한 실온에 밀봉하여 빛으로부터 보호

합성 경로

tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트로부터의 제조

2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴의 합성은 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트에서 시작하여 3단계 순서를 통해 진행됩니다. 주요 변형에는 고리외 니트릴 알켄을 설치하기 위한 Horner-Wittig(또는 Horner-Emmons) 반응, 산성 조건에서 N-Boc 그룹의 탈보호, 에탄설포닐 클로라이드를 사용한 최종 설폰아미드화가 포함됩니다.

절차(문헌 검증 프로토콜 기반):

1단계 - Horner-Emmons 반응:

디에틸 시아노메틸포스포네이트 용액은 THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매에서 적합한 염기(예: 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드)를 사용하여 탈양성자화됩니다. tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 Horner-Emmons 올레핀화를 통해 고리외 이중 결합이 형성되도록 하여 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트를 생성합니다.

2단계 - N-Boc 탈보호:

아세토니트릴 및 3N HCl 수용액에 녹인 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하여 유리 아제티딘 중간체를 염산염으로 생성합니다.

3단계 - 설폰아미드화(최종 단계):

0°C ~ 10°C에서 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5mL)을 3-(시아노메틸렌)아제티딘 염산염(1.5g)과 아세토니트릴(50mL)의 용액에 첨가합니다. 10분 동안 저어줍니다. 그런 다음 온도를 0°C~5°C로 유지하면서 에탄술포닐클로라이드(2.22g)를 5분에 걸쳐 적가합니다. 반응 혼합물을 천천히 20~25°C로 따뜻하게 하고 16시간 동안 교반합니다. 40~45°C에서 감압 하에 아세토니트릴을 제거합니다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 세척합니다. 40°C에서 감압 하에서 디클로로메탄을 제거하여 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴을 최종 생성물로 얻습니다.

보관 조건

2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴을 단단히 밀봉된 용기에 담아 빛으로부터 보호하고 실온의 건조한 곳에 보관하십시오. 습기 유입을 방지하기 위해 사용하지 않을 때는 용기를 밀봉해 두십시오. 에틸설포닐 그룹을 분해하거나 고리외 이중 결합에서 부반응을 유발할 수 있는 강한 산화제나 강한 염기 근처에 보관하지 마십시오.

유통 기한 : 권장대로 밀봉 용기에 넣어 차광하여 실온에서 보관할 경우 2년.

취급 시 주의사항: 환기가 잘 되는 곳(흄후드)에서 사용하십시오. 내화학성 장갑, 안전 고글 및 실험실 가운을 착용하십시오. 먼지가 발생하지 않도록 하십시오. 취급 후에는 손을 철저히 씻으십시오. 전체 안전 정보는 안전보건자료(SDS)를 참조하십시오.

응용 시나리오

1.바리시티닙 API 제조

바리시티닙 합성 경로의 주요 친전자성 중간체인 이 화합물은 피라졸 함유 친핵체와 접합체 첨가를 거쳐 JAK 결합 친화력에 필수적인 아제티딘 측쇄를 설치합니다. 일반 제조업체와 CMO는 API 동등성과 규정 준수를 보장하기 위해 일관된 고순도 재료가 필요합니다.

2.바리시티닙 불순물 A/20/93 기준표준

이 화합물은 여러 상용 참조 표준 카탈로그에서 공식적으로 바리시티닙 불순물 A, 바리시티닙 불순물 20, 바리시티닙 불순물 93으로 지정되어 있습니다. 분석 실험실, CRO 및 제네릭 제조업체는 분석 방법 개발, 방법 검증(AMV), 품질 관리(QC) 테스트, 강제 분해 연구, ANDA 제출 및 바리시티닙의 상업적 생산을 위한 인증된 참조 표준으로 이를 사용합니다.

3.마이클 첨가/공액 첨가 방법론

이 화합물의 α,β-불포화 니트릴 시스템은 접합체 첨가 반응을 연구하고 최적화하기 위한 모델 친전자체 역할을 합니다. 연구자들은 추가 기능화를 위한 내장 핸들을 제공하는 에틸설포닐 그룹을 사용하여 친핵체 범위(아민, 피라졸, 인돌, 티올), 촉매 시스템 및 반응 조건을 탐색할 수 있습니다.

4.아제티딘 고리 함유 약물 발견

바리시티닙 외에도 이 화합물은 다른 키나제 및 치료 표적을 표적으로 하는 아제티딘 함유 소분자를 구성하기 위한 다용도 빌딩 블록 역할을 합니다. 3-일리덴아세토니트릴 모티프는 다양한 친핵체의 신속한 도입을 허용하는 반면, 에틸설포닐 그룹은 물리화학적 특성을 조정하기 위해 대체되거나 변형될 수 있습니다.

5.ANDA / NDA 규제 서류 제출 지원

바리시티닙에 대한 단축 신약 신청(ANDA)을 제출하는 제네릭 제조업체의 경우, 이 불순물 참조 표준품은 분석 방법 검증 패키지의 중요한 구성 요소입니다. 이는 ICH Q2(R1) 준수 방법 검증의 일부로 시스템 적합성 테스트, 특이성 연구 및 불순물 프로파일링에 사용됩니다.